綜述：基于核酸的治療方法在年齡相關(guān)性和創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎中恢復(fù)關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)
《npj Biomedical Innovations》：Nucleic acid-based therapeutics to restore joint homeostasis in age-related and post-traumatic arthritis
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這篇綜述深入探討了利用核酸療法（siRNA、miRNA、mRNA）通過納米平臺精準(zhǔn)遞送，調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）的基因表達(dá)，以恢復(fù)關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)的前沿策略。它系統(tǒng)分析了OA的疾病異質(zhì)性、遺傳復(fù)雜性等關(guān)鍵挑戰(zhàn)，并展望了RNA療法作為疾病修飾療法（DMOAD）的臨床轉(zhuǎn)化潛力與前景，為OA的治療提供了新的希望。
引言：未被滿足的臨床需求
骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，累及整個滑膜關(guān)節(jié)，其特征是關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)的失衡，其中分解代謝和炎癥過程超過了合成代謝與修復(fù)機制。傳統(tǒng)的療法療效有限，而關(guān)節(jié)置換手術(shù)則存在成本高、需翻修等問題。因此，開發(fā)能夠恢復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的疾病修飾療法（Disease-Modifying OA Drugs, DMOADs）至關(guān)重要。
骨關(guān)節(jié)炎治療面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)
要實現(xiàn)有效治療，必須克服多重障礙：
- 1.
疾病的高度異質(zhì)性：OA曾被簡單視為軟骨疾病，如今被認(rèn)定為一種累及軟骨、滑膜、半月板、軟骨下骨等多種關(guān)節(jié)組織的復(fù)雜、異質(zhì)性疾病。其病理表現(xiàn)和進(jìn)展在不同患者、不同關(guān)節(jié)組織中差異顯著，這要求治療策略需更具針對性和個體化。
- 2.
遺傳復(fù)雜性：家族聚集性研究、雙生子研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）均表明遺傳因素在OA的發(fā)病和進(jìn)展中扮演重要角色。眾多風(fēng)險位點和表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）共同構(gòu)成了復(fù)雜的遺傳背景，使得靶點選擇和療效預(yù)測充滿挑戰(zhàn)。
- 3.
對疾病發(fā)病機制理解的空白：盡管對OA病理的許多方面已有了解，但從疾病起始、進(jìn)展到終末階段的完整分子軌跡仍不清晰。軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞在應(yīng)對衰老或損傷時，其維持穩(wěn)態(tài)的能力被打破，導(dǎo)致分解代謝酶（如MMP-13）增多、合成代謝介質(zhì)和潤滑素產(chǎn)生減少，從而啟動和推動OA進(jìn)程。
- 4.
治療反應(yīng)的差異性：目前尚無獲批的DMOADs，唯一根治性選擇是關(guān)節(jié)置換，但其成功率受患者整體健康狀況、術(shù)后康復(fù)及多種并發(fā)癥（感染、靜脈血栓栓塞、譫妄等）影響，存在變數(shù)。這突顯了制定個性化治療方案的必要性。
- 5.
同時靶向合成與分解代謝通路治療候選物的稀缺：多數(shù)現(xiàn)有療法僅側(cè)重抗炎/抗分解代謝（如皮質(zhì)類固醇）或促合成代謝（如某些生長因子）中的單一方向。像雙醋瑞因（Diacerein）這樣聲稱兼具抗分解和促合成代謝作用的藥物，其臨床益處也存在爭議。OA的核心是分解與合成代謝失衡，因此，同時抑制分解、促進(jìn)修復(fù)的雙功能療法是更理想的策略。
核酸療法的機遇與優(yōu)勢
相較于傳統(tǒng)小分子藥物，核酸療法為OA治療帶來了新的希望：
- •
精準(zhǔn)性與持久性：能夠精確調(diào)控特定基因的表達(dá)，實現(xiàn)長效治療。
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可逆性與安全性：RNA療法作用于mRNA，不改變基因組DNA，效應(yīng)可逆，降低了永久性脫靶風(fēng)險。
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設(shè)計靈活性：可相對快速地設(shè)計和合成，以靶向不同的致病基因。
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多功能性：不同類型的核酸分子（siRNA、miRNA、mRNA）可分別用于抑制有害基因、微調(diào)基因網(wǎng)絡(luò)或補充有益蛋白。
不同類型的RNA療法及其在OA中的潛力
- 1.
siRNA療法：通過RNA干擾（RNAi）特異性降解靶標(biāo)mRNA，實現(xiàn)基因沉默。
- •
靶向Postn：利用p5RHH納米顆粒遞送靶向骨膜蛋白（Periostin, Postn）的siRNA，可通過調(diào)節(jié)NF-κB-MMP13軸，減輕小鼠創(chuàng)傷后OA模型的關(guān)節(jié)退變。
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靶向NF-κB：遞送靶向NF-κB的siRNA，可緩解關(guān)節(jié)損傷后的急性疼痛。
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靶向衰老相關(guān)基因p16INK4a：使用PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）納米顆粒遞送p16INK4asiRNA至滑膜，可抑制滑膜成纖維細(xì)胞釋放促炎因子（TNF-α, IL-1β, IL-6），間接保護(hù)軟骨。
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靶向氧化應(yīng)激通路：遞送靶向NADPH氧化酶亞基p47phox或線粒體蛋白p66shc的siRNA，可減少活性氧（ROS）生成，保護(hù)軟骨細(xì)胞。
- 2.
miRNA療法：通過調(diào)節(jié)多個靶基因，在更廣泛的網(wǎng)絡(luò)層面影響細(xì)胞功能。
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miR-224-5p：通過G5-AHP或海膽狀氧化鈰（Ceria）納米顆粒遞送，可同時抑制軟骨退變和滑膜炎癥，并抵抗氧化應(yīng)激，協(xié)同緩解OA。
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miR-140：通過軟骨靶向肽修飾的PLGA納米顆粒遞送，能有效穿透關(guān)節(jié)軟骨，顯著減輕軟骨退變和滑膜炎。
- 3.
mRNA療法：指導(dǎo)細(xì)胞生產(chǎn)具有治療作用的蛋白質(zhì)。
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抗炎蛋白：遞送白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1Ra）mRNA，可在大鼠顳下頜關(guān)節(jié)OA模型中改善疼痛、抑制疾病進(jìn)展。
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促穩(wěn)態(tài)蛋白：遞送WNT16 mRNA，可拮抗經(jīng)典的Wnt3a/β-catenin信號通路，增加潤滑素產(chǎn)生，抑制細(xì)胞凋亡，維持軟骨穩(wěn)態(tài)。
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促合成代謝轉(zhuǎn)錄因子：遞放runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（RUNX1）mRNA，可促進(jìn)軟骨合成代謝。
遞送平臺：成功的關(guān)鍵
核酸分子本身不穩(wěn)定且難以進(jìn)入細(xì)胞，需要高效的遞送系統(tǒng)。納米平臺在其中扮演了核心角色：
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聚合物納米粒：如PLGA，可提供緩釋，延長作用時間。已獲批的OA止痛藥Zilretta?即是PLGA微球。
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脂質(zhì)納米粒：在COVID-19 mRNA疫苗中成功應(yīng)用，展示了其遞送潛力，但需解決關(guān)節(jié)內(nèi)遞送和免疫原性問題。
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肽基納米粒：如p5RHH平臺，具有良好的生物安全性、胞質(zhì)遞送效率和關(guān)節(jié)外靶向能力，已被用于多種siRNA/mRNA的OA治療研究。
這些遞送系統(tǒng)不僅保護(hù)核酸免受降解，還能通過尺寸優(yōu)化、PEG化（聚乙二醇化）、添加靶向配體（如軟骨靶向肽）等策略，提高在關(guān)節(jié)內(nèi)的滯留時間和細(xì)胞攝取效率。例如，圖1生動展示了RNA納米療法如何將病變關(guān)節(jié)（左）轉(zhuǎn)變?yōu)楦】档年P(guān)節(jié)（右）。
從臨床前走向臨床：亟待跨越的鴻溝
盡管前景廣闊，但RNA納米療法在OA中的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：
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免疫原性：RNA分子和納米載體可能被固有免疫系統(tǒng)識別，在已發(fā)炎的關(guān)節(jié)中引發(fā)或加重炎癥反應(yīng)。
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快速清除與關(guān)節(jié)內(nèi)滯留時間短：關(guān)節(jié)內(nèi)注射的藥物易被滑液代謝和淋巴系統(tǒng)清除，需要反復(fù)給藥，增加了感染風(fēng)險和患者負(fù)擔(dān)。
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患者異質(zhì)性：OA的高度異質(zhì)性意味著單一靶點療法可能只對部分患者有效，需要精確的分層和個性化治療。
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高昂的生產(chǎn)成本：臨床級RNA合成和納米顆粒制造工藝復(fù)雜、成本高，且通常需要冷鏈運輸。
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監(jiān)管障礙：針對OA等慢性疾病的RNA納米療法，其審批路徑和評價標(biāo)準(zhǔn)（如長期安全性、療效生物標(biāo)志物）尚未完全建立。
臨床展望與結(jié)論
綜上所述，基于核酸的療法為治療年齡相關(guān)性和創(chuàng)傷后OA提供了極具前景的新范式。通過siRNA、miRNA和mRNA的精準(zhǔn)調(diào)控，并結(jié)合先進(jìn)的納米遞送技術(shù)，有望同時干預(yù)分解與合成代謝通路，真正實現(xiàn)關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)和疾病修飾。未來，克服免疫原性、延長療效、降低成本和建立針對性監(jiān)管框架，將是推動這些創(chuàng)新療法從實驗室走向臨床、最終改善OA患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，RNA療法有望成為未來OA綜合管理的重要支柱。
