《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Normal-Appearing White Matter Injury Mediates Chronic Deep Venous Hypoxia and Disease Progression in Multiple Sclerosis
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本研究通過定量磁化率成像（QSM）評估腦靜脈血氧飽和度（SvO2），結合多殼層擴散成像（DTI/NODDI）分析多發性硬化（MS）患者深部腦白質的微觀結構變化，包括白質病灶（WM Lesion）和正常表現白質（NAWM）。研究發現，與健康對照相比，MS患者深部腦靜脈（特別是ICV）的SvO2顯著降低，且NAWM微觀結構破壞（MD、ODI升高）與此缺氧狀態顯著相關。關鍵的中介分析進一步揭示，深部腦缺氧（ICV的SvO2降低）通過影響NAWM的完整性，間接導致了更大的病灶負荷和更差的臨床功能評分（EDSS/SDMT）。這提示慢性深部腦靜脈缺氧與NAWM損傷構成了推動MS進展的重要病理通路，為將SvO2和NAWM完整性作為監測疾病進展的生物標志物提供了探索性證據。
引言
多發性硬化（MS）是一種常見于中青年的神經系統疾病。近年的研究提出，腦缺氧可能是其炎癥性脫髓鞘的另一種潛在觸發機制。深部腦白質區域血管化程度較低，局部氧供尤其脆弱。該區域不僅包含可見病灶，還存在看似正常的白質，即正常表現白質（NAWM）。本研究旨在探討深部腦引流靜脈的血氧飽和度（SvO2）降低是否與深部腦NAWM的微觀結構損傷相關，并進而介導MS患者的病灶負荷和臨床狀況。
材料與方法
本研究納入了來自北京天壇醫院的79名MS患者和44名健康對照。所有參與者接受了3.0T磁共振掃描，包括用于評估腦靜脈區域血氧飽和度（rSvO2）的定量磁化率成像（QSM）序列，以及用于評估白質微觀結構完整性的多殼層擴散成像序列。深部腦白質掩模被分割出來，并通過減去病灶區域得到NAWM區域。通過QSM數據計算了前隔靜脈、丘紋靜脈、側腦室內側靜脈和大腦內靜脈的靜脈血氧飽和度。擴散數據分析生成了分數各向異性、平均彌散率、細胞內體積分數和方向分散指數等微觀結構指標。統計分析包括組間比較、偏相關分析和基于回歸的中介分析，以檢驗SvO2、微觀結構改變、病灶體積和臨床指標之間的關系。
結果
1. 腦靜脈血氧飽和度評估
在調整了年齡、性別和顱內總體積后，MS患者的大腦內靜脈（ICV）的磁敏感值顯著高于健康對照。更重要的是，與健康對照相比，MS患者在所有測量的深部腦靜脈中的靜脈血氧飽和度（SvO2）均顯著降低，其中以ICV的降低最為顯著。
2. 白質微觀結構評估
與健康對照的深部腦白質相比，MS患者表現出顯著的微觀結構改變。具體而言，病灶區域的平均彌散率顯著升高，分數各向異性和細胞內體積分數顯著降低。在看似正常的NAWM區域，也觀察到了平均彌散率和方向分散指數的升高，以及分數各向異性和細胞內體積分數的降低。這表明白質損傷不僅限于可見病灶，也廣泛存在于NAWM中。
3. 影像學指標與臨床指標的相關性
偏相關分析發現，在MS患者中，NAWM的微觀結構改變與ICV的SvO2降低顯著相關。同時，NAWM的微觀結構與病灶總體積呈強相關。在臨床指標方面，擴展殘疾狀況量表評分與NAWM的平均彌散率呈正相關，與細胞內體積分數呈負相關；符號數字模態測驗評分與NAWM的平均彌散率和方向分散指數呈負相關。未發現區域血氧飽和度與病灶微觀結構或病灶體積之間存在顯著相關性。
4. 大腦內靜脈血氧飽和度、病灶體積與NAWM微觀結構改變之間的中介分析
中介分析表明，大腦內靜脈（ICV）的SvO2通過損害NAWM的微觀結構（以平均彌散率和方向分散指數為指標），間接影響白質病灶體積。具體路徑為：較低的ICV SvO2與NAWM更高的平均彌散率/方向分散指數相關，而后者又與更大的病灶體積相關。同樣，ICV的SvO2也通過NAWM平均彌散率這一中介，間接影響擴展殘疾狀況量表評分和符號數字模態測驗評分。然而，在SvO2、白質微觀結構損傷、病灶體積和臨床指標之間未建立鏈式中介關系，部分原因是病灶體積與臨床指標（如擴展殘疾狀況量表）之間的直接相關性較弱，即存在“臨床-影像學悖論”。
討論
本研究有三個關鍵發現：首先，MS患者深部腦靜脈的靜脈血氧飽和度顯著降低，同時深部腦白質出現微觀結構完整性喪失。其次，大腦內靜脈的SvO2與NAWM的微觀結構損傷特異性相關。最后，中介模型提示，大腦內靜脈的SvO2通過其與NAWM微觀結構的關聯，間接地與深部腦白質病灶體積、神經功能障礙和認知功能相關。這支持了一條病理通路，即深部腦靜脈的慢性缺氧可能導致NAWM的微觀結構損傷，進而促進病灶累積和臨床殘疾。
NAWM的損傷機制被認為是多因素的，可能包括來自相連病灶的逆行性變性，以及涉及微血管功能障礙或彌漫性炎癥的獨立、廣泛的病理生理過程。本研究發現NAWM損傷與臨床評分相關，支持了“失連接綜合征”假說，即NAWM的彌漫性微觀結構損傷可能損害認知相關腦區之間的功能連接。盡管未發現缺氧與病灶體積或臨床指標的直接關聯，但中介分析揭示了缺氧通過NAWM損傷發揮間接影響的重要途徑。
研究的局限性
本研究為橫斷面設計，中介分析雖提示了關聯路徑，但不能確定因果關系，需要在縱向研究中驗證。其次，盡管使用了高分辨率成像，但對于較小的腦靜脈，部分容積效應仍可能影響磁敏感測量的準確性。再者，患者隊列存在較大的異質性。最后，本研究將臨床孤立綜合征和復發緩解型多發性硬化患者合并分析以增加統計效力，但未來需要擴大臨床孤立綜合征隊列以系統比較疾病不同階段的特征。
結論
在多發性硬化患者中，較低的腦靜脈血氧飽和度與正常表現白質的微觀結構改變統計相關。中介模型與以下通路一致：較低的靜脈血氧飽和度通過其與正常表現白質損傷的關聯，與更大的病灶負荷和更差的臨床功能評分相關。這些發現支持了將靜脈血氧飽和度和正常表現白質完整性作為監測多發性硬化進展的潛在生物標志物的探索價值，值得在未來的縱向研究中加以驗證。
