在追求健康飲食的浪潮中，用零卡路里的甜味劑替代白糖已成為許多人，特別是糖尿病前期和糖尿病患者控制血糖和體重的流行選擇。然而，這些甜味劑真的“安全無害”嗎？科學界對此一直爭論不休。一個核心的生理學謎團在于，當我們嘗到甜味時，身體會啟動一個精密的預警系統——頭相胰島素釋放（CPIR, Cephalic Phase Insulin Release）。這是一個在食物吞咽前，由口腔味覺等刺激觸發的、快速的胰島素早期分泌，仿佛是為即將到來的葡萄糖大軍提前打開“城門”，以維持血糖穩定。那么，這些“有甜頭沒甜尾”的人工甜味劑，是否會干擾這個至關重要的預警機制，進而破壞血糖平衡呢？京都大學的研究團隊在《The Journal of Physiological Sciences》發表的研究，為這個疑問提供了來自小鼠實驗的重要證據。

為了探究非營養性甜味劑對頭相胰島素釋放和葡萄糖穩態的影響，研究人員在雄性C57BL/6小鼠中開展了一系列精巧的實驗。他們首先建立并優化了能夠可靠檢測和強化條件性頭相胰島素釋放的實驗方案。接著，他們評估了攝入不同非營養性甜味劑對已強化的頭相胰島素釋放的動態影響。隨后，通過口服葡萄糖耐量試驗檢驗了非營養性甜味劑攝入對整體葡萄糖耐量的生理后果。最后，他們還測量了鼓索神經（CTn, Chorda Tympani nerve）的活動，以排除非營養性甜味劑對周圍味覺感知本身產生影響的可能性。實驗所用小鼠均為購買的C57BL/6品系，研究中通過自愿攝入特定溶液、尾靜脈采血、酶聯免疫吸附法測定胰島素、口服葡萄糖耐量試驗以及鼓索神經電生理記錄等關鍵技術方法來實現研究目標。

研究結果：

建立可靠檢測頭相胰島素釋放的時間點：研究人員訓練小鼠在見到飲水瓶后自發飲用。結果顯示，飲用1 M葡萄糖溶液3分鐘后，血漿胰島素水平顯著升高，而此時血糖尚未升高，這反映了純粹由味覺神經通路介導的頭相胰島素釋放。10分鐘后，胰島素進一步升高則伴隨著血糖上升，屬于葡萄糖刺激的胰島素分泌。因此，確定了飲用開始后0到3分鐘是檢測頭相胰島素釋放的可靠窗口。

建立強化頭相胰島素釋放的方案：研究發現，讓小鼠連續3天自由攝入1 M葡萄糖溶液，可以顯著增強其后在測試中表現出的頭相胰島素釋放幅度，使其更穩定、易于檢測。將強化期延長至6天，效果類似但能使頭相胰島素釋放對非特異性刺激（如換為飲水）的干擾更具抵抗力。

評估葡萄糖和非營養性甜味劑溶液的偏好：通過短時雙瓶選擇實驗，研究人員確定了與1 M葡萄糖溶液偏好度相當的幾種非營養性甜味劑濃度：3 mM糖精、3 mM三氯蔗糖和10 mM安賽蜜鉀，以便在后續實驗中用甜度相當的溶液進行比較。

評估非營養性甜味劑攝入對頭相胰島素釋放的影響：這是核心實驗之一。研究人員用1 M葡萄糖溶液對小鼠進行3天或6天的頭相胰島素釋放強化訓練后，將其飲用的溶液分別換為各種非營養性甜味劑、水或繼續飲用葡萄糖。結果顯示，經過3天強化訓練的小鼠，在換用任何一種非營養性甜味劑（糖精、三氯蔗糖、安賽蜜）僅僅2天后，其強化的頭相胰島素釋放就顯著減弱。而換為飲水需要4天才觀察到減弱，持續飲用葡萄糖則能維持頭相胰島素釋放。經過6天強化訓練的小鼠，其頭相胰島素釋放對換為飲水的干擾抵抗力增強。在三種非營養性甜味劑中，只有糖精在2天后顯著減弱了頭相胰島素釋放，而三氯蔗糖和安賽蜜則沒有。這表明非營養性甜味劑攝入能夠削弱頭相胰島素釋放，且效果因甜味劑種類和先前強化訓練的強度而異。

評估非營養性甜味劑對葡萄糖耐量的影響：在另一組實驗中，小鼠先通過4天攝入葡萄糖溶液來強化頭相胰島素釋放并改善其葡萄糖耐量。隨后，將其飲用的溶液換為非營養性甜味劑2天。口服葡萄糖耐量試驗結果顯示，與持續飲用葡萄糖或先飲葡萄糖后換水的組相比，換用非營養性甜味劑（糖精、三氯蔗糖、安賽蜜）僅僅2天，就足以消除之前因飲用葡萄糖而改善的葡萄糖耐量，導致血糖控制能力變差。

評估非營養性甜味劑對鼓索神經響應的影響：為了探究頭相胰島素釋放減弱的機制是否源于外周味覺感知的改變，研究人員測量了經歷不同飲液處理（水、葡萄糖、糖精）的小鼠其鼓索神經對一系列味道刺激（包括不同濃度葡萄糖和五種基本味道代表物）的電生理響應。結果顯示，三組小鼠的鼓索神經響應幅度沒有顯著差異。這說明，非營養性甜味劑攝入所造成的頭相胰島素釋放減弱，并非由于改變了舌頭對甜味或其他味道的初步感知和信號轉導。

研究結論與討論：

本研究得出結論：在雄性C57BL/6小鼠中，攝入甜度相當的非營養性甜味劑（特別是糖精），能夠削弱通過飲用葡萄糖溶液而建立起的條件性頭相胰島素釋放，并隨之損害口服葡萄糖耐量。這種效應并非通過改變外周味覺神經（鼓索神經）的響應來實現，因為實驗證實甜味劑處理并未影響鼓索神經對各種味覺刺激的反應。因此，研究人員提出，非營養性甜味劑導致頭相胰島素釋放減弱的機制，很可能在于擾亂了中樞神經系統的“關聯學習”。

在自然狀態下，甜味（條件刺激）與后續的血糖升高、能量攝入（非條件刺激）反復成對出現，大腦學會了這種關聯，從而使得甜味本身就能高效觸發頭相胰島素釋放這一預備性生理反應。而非營養性甜味劑提供了甜味信號，卻沒有帶來預期的能量后果，這種“感官-代謝不匹配”可能削弱或破壞了已建立的甜味-胰島素釋放關聯，導致中樞神經環路（可能涉及孤束核與迷走神經背核之間的連接）的可塑性發生改變，最終表現為頭相胰島素釋放的減弱。這種減弱進而削弱了身體在血糖真正上升前進行預先調節的能力，可能導致餐后血糖波動增大，長期可能不利于血糖穩態。

該研究具有重要意義。首先，它為關于非營養性甜味劑健康影響的科學爭論提供了新的機制性見解，指出除了已知的腸道菌群途徑，擾亂條件性神經內分泌反射是甜味劑可能損害血糖控制的另一條途徑。其次，它強調了在評估甜味劑影響時，考慮學習行為和神經可塑性的重要性。不同甜味劑（如糖精、三氯蔗糖、安賽蜜）效果存在差異，提示其安全性評估不能一概而論，需考慮其化學結構和藥代動力學特性的不同。最后，研究者也謹慎指出，實驗中使用的小鼠模型和甜味劑濃度高于人類日常飲食中的常見量，且人與嚙齒動物對味道和葡萄糖的敏感性存在差異，因此將結果直接外推至人類需格外慎重。然而，這項研究無疑敲響了警鐘，提示廣泛使用非營養性甜味劑，尤其是在代謝性疾病風險人群中，可能需要更審慎的重新評估。