《Cancer Reports》：Postoperative Adjuvant Chemoradiotherapy?±?PD-1 Inhibitor for Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
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本研究探討了在根治性手術(shù)后，為局部晚期頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）患者加用PD-1抑制劑（tislelizumab）進行輔助治療的療效。研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，盡管術(shù)后同步放化療（CRT）顯著優(yōu)于單純放療，但在此基礎(chǔ)上增加PD-1抑制劑并未顯著改善總生存期（OS）與無進展生存期（PFS），其額外獲益可能主要體現(xiàn)在增強全身性（特別是遠處轉(zhuǎn)移）控制方面。研究提示，在同步放化療已能提供良好局部控制的基礎(chǔ)上，免疫治療的增效空間可能有限，其獲益更依賴于精準的患者風(fēng)險分層。
研究背景
頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）是全球常見的惡性腫瘤之一。對于局部晚期（III/IVa期）患者，根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療或同步放化療是標準治療模式。免疫檢查點抑制劑，特別是針對程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）的藥物，在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC中已顯示出明確療效。然而，在局部晚期HNSCC的術(shù)后輔助治療中，免疫治療能否帶來額外獲益，現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果存在矛盾。例如，JAVELIN Head & Neck 100、KEYNOTE-412、IMvoke 010等研究未能證明PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合標準放化療可顯著改善療效。研究者推測，這可能是因為同步放化療本身對局部腫瘤的控制已非常有效，而免疫治療的主要作用在于激活全身抗腫瘤免疫以清除微轉(zhuǎn)移灶，其增量益處在已有強效局部治療的基礎(chǔ)上可能不顯著。本研究旨在通過真實世界數(shù)據(jù)分析，評估術(shù)后輔助放化療±PD-1抑制劑對局部晚期HNSCC患者的療效，并探討其預(yù)后影響因素。
材料與方法
本研究是一項單中心回顧性隊列研究。納入了2016年1月1日至2023年7月31日期間，在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受根治性手術(shù)的局部晚期HNSCC患者。根據(jù)術(shù)后輔助治療方案，患者被分為三組：單純輔助放療組（RT組）、輔助同步放化療組（CRT組）、輔助同步放化療聯(lián)合PD-1抑制劑組（CRT+IO組）。治療方案由多學(xué)科團隊根據(jù)當時國家指南、患者體能狀態(tài)（ECOG評分）、合并癥、病理風(fēng)險特征及患者意愿綜合決定。
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手術(shù)：所有患者均接受了由資深頭頸外科醫(yī)生實施的、以治愈為目的的根治性手術(shù)。
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放療：采用Elekta直線加速器進行調(diào)強放療（IMRT）。靶區(qū)勾畫基于2018年HNSCC國際共識，處方劑量為：計劃腫瘤靶區(qū)（PGTVtb）66-70 Gy，高危計劃臨床靶區(qū)（PCTV1）60-64 Gy，低危計劃臨床靶區(qū)（PCTV2）54-56 Gy，分30-33次完成。
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系統(tǒng)治療：同步化療使用順鉑，單純化療組為100 mg/m2、每3周一次（Q3W），聯(lián)合免疫治療組為80 mg/m2、Q3W。免疫治療藥物選用替雷利珠單抗（tislelizumab），劑量為200 mg、Q3W，在同步放化療期間及后續(xù)輔助維持階段使用，維持治療時長根據(jù)患者情況個體化調(diào)整。
最終共有212例患者符合納入標準，中位隨訪時間為41個月。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，Cox比例風(fēng)險回歸模型進行多因素生存分析。
結(jié)果
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患者特征：男性占86.7%，中位年齡57歲。腫瘤部位包括口腔（27.4%）、口咽（19.8%）、喉（33.4%）、下咽（19.4%）。III期和IVa期患者分別占51.9%和48.1%。三組患者（RT組56例，CRT組99例，CRT+IO組57例）的基線臨床特征無顯著差異，平衡性良好。
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生存結(jié)局：在212例患者中，共有64例死亡，其中62例死于癌癥。三組患者的3年總生存率（OS）分別為：RT組54.8%，CRT組75.4%，CRT+IO組82.2%。CRT組和CRT+IO組的OS與無進展生存期（PFS）均顯著優(yōu)于RT組，但CRT組與CRT+IO組之間的OS和PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，3年無遠處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）在CRT組為88.0%，在CRT+IO組達到97.9%，盡管差異未達統(tǒng)計學(xué)顯著性，但顯示出免疫治療在降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面的潛在趨勢。3年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率（LRFS）在三組間無顯著差異。
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復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移模式：總復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率為29.2%。RT組的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率最高（55.3%），CRT組為26.2%，CRT+IO組最低（8.7%）。CRT+IO組的復(fù)發(fā)模式以局部復(fù)發(fā)為主（80.0%），而遠處轉(zhuǎn)移比例較低（20.0%）。
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預(yù)后因素分析：多因素分析顯示，年齡、吸煙史、TNM分期和治療方式是OS的獨立預(yù)后因素。吸煙史和治療方式是PFS和DMFS的獨立預(yù)后因素。接受輔助放化療±免疫治療的患者OS優(yōu)于僅接受放療的患者。
討論
本研究結(jié)果表明，對于局部晚期HNSCC，術(shù)后同步放化療是有效的輔助治療手段，能顯著改善生存。然而，在此基礎(chǔ)上增加PD-1抑制劑，并未帶來OS和PFS的顯著額外提升。這與近期幾項陰性結(jié)果的III期臨床試驗（如IMvoke 010）的發(fā)現(xiàn)基本一致。研究者認為，這可能是因為同步放化療對局部病灶的控制已非常強效，免疫治療的額外貢獻在OS和PFS等綜合終點上難以凸顯。然而，研究中觀察到的DMFS改善趨勢（97.9% vs 88.0%）提示，免疫治療的益處可能更多體現(xiàn)在增強全身性控制、預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移方面。這一發(fā)現(xiàn)支持了研究初始的假設(shè)：免疫治療對同步放化療療效良好的腫瘤貢獻可能較小，其核心價值在于清除微轉(zhuǎn)移灶。
研究同時強調(diào)了患者選擇的重要性。近期取得陽性結(jié)果的NIVOPOSTOP試驗，其成功可能得益于嚴格篩選了具有高危病理特征（如淋巴結(jié)包膜外侵犯、切緣陽性）的患者群體。而本研究納入的是更廣泛的III/IVa期患者，這提示免疫治療的顯著生存獲益可能集中體現(xiàn)在特定的高危亞組中。此外，年齡、吸煙史、合并癥（尤其是高血壓和糖尿病）也被證實是重要的預(yù)后因素，在臨床決策中需充分考慮。
本研究的局限性包括其回顧性單中心設(shè)計、缺乏PD-L1表達和人乳頭瘤病毒（HPV）狀態(tài)等關(guān)鍵生物標志物信息，以及未能針對不同亞組進行充分分析。這些因素限制了結(jié)論的普遍適用性。
結(jié)論
綜上所述，這項真實世界研究表明，對于接受根治性手術(shù)的局部晚期HNSCC患者，術(shù)后輔助同步放化療是有效的標準治療。加用PD-1抑制劑（替雷利珠單抗）雖未顯著改善總生存，但顯示出增強遠處轉(zhuǎn)移控制的潛在趨勢。研究提示，免疫檢查點抑制劑在此背景下的主要價值可能在于其系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫作用，而其局部增效作用可能被強效的同步放化療所覆蓋。未來的研究和臨床實踐應(yīng)致力于通過生物標志物和精準的風(fēng)險分層，識別最可能從這種強化聯(lián)合治療模式中獲益的患者群體。
