《Aggregate》：Interpretable Active Learning for Discovering G-Quadruplex Deep-Eutectic Circularly Polarized Luminescence Materials With High Dissymmetry Factor and Quantum Yield
編輯推薦：
本文創新性地將主動學習（AL）框架與深共晶溶劑（DES）輔助自組裝相結合，成功開發了具有高圓偏振發光（CPL）不對稱因子（glum）和光致發光量子產率（PLQY）的G-四鏈體（G4）超分子凝膠。該工作僅用四次AL迭代即鎖定最優合成參數，大幅加速了材料研發，所獲凝膠的glum值高達0.29，創下了核苷/核苷酸基CPL材料的紀錄。通過結合SHAP可解釋性分析，闡明了反應參數與目標性能的內在關聯，并基于此構建了多色熒光共振能量轉移（FRET）體系，成功制備了一系列多色CPL活性材料，為生物基手性CPL材料的設計與人工智能加速功能材料開發提供了新范式。
引言：實現高性能CPL材料的挑戰與策略
圓偏振發光（Circularly Polarized Luminescence, CPL）材料因其獨特的手性光學性質，在三維顯示、光學防偽和生物成像等領域展現出巨大應用潛力。然而，同時獲得高的不對稱因子（glum）和光致發光量子產率（PLQY）一直是該領域面臨的重大挑戰。生物分子基CPL材料因其可編程的序列結構和動態構象調控能力而備受關注。glum是量化CPL強度的關鍵參數，定義為2(IL- IR)/(IL+ IR)，其中IL和IR分別為左旋和右旋CPL的發射強度。PLQY則衡量激發態分子發射光子的效率。通常，這兩個參數存在競爭關系，高glum常與小的電偶極矩（|μ|）相關，而高PLQY則通常需要大的|μ|。為了綜合評價CPL性能，引入了品質因子（Figure of Merit, FM），定義為FM = |glum| × PLQY。
在眾多CPL材料體系中，基于鳥苷及其衍生物（如鳥苷-5'-單磷酸，GMP）的自組裝體系因其可形成由G-四鏈體（G-quadruplex, G4）結構穩定的超分子水凝膠而備受關注。G4結構由通過Hoogsteen氫鍵連接的四分子鳥嘌呤（G-四分體）堆疊而成。然而，G4凝膠的制備與應用多局限于水相，限制了其發展。深共晶溶劑（Deep Eutectic Solvent, DES）作為一種由氫鍵供體（HBD）和氫鍵受體（HBA）組成、可高度調控的介質，為手性自組裝提供了新平臺。它具備易制備、低揮發性、高熱穩定性、良好生物相容性及環境友好等優點。
面對CPL超分子組裝體系的多因素復雜影響，系統研究關鍵反應參數如何影響glum和FM至關重要。近年來，人工智能，特別是機器學習（Machine Learning, ML），已成為材料科學的新范式。其中，主動學習（Active Learning, AL）策略因其能在有限的實驗空間中高效識別最優材料組成、構建高精度預測模型、顯著降低實驗成本和縮短開發周期而備受關注。結合基于博弈論的SHAP（SHapley Additive exPlanations）可解釋性方法，更能深入揭示“黑箱”模型內部的構效關系。
溶劑篩選：構筑最優組裝環境
研究發現，溶劑環境對G4超分子的組裝行為有顯著影響。比較不同DES體系（如以乙二醇EG、甘油GL、1,3-丙二醇PG、D-山梨醇D-Sor為HBD，與氯化膽堿ChCl組合）對G4-DES凝膠性能的影響后發現，glum值隨著HBD中羥基數量的增加和羥烷基鏈長度的增加而顯著提高。其中，含有更多羥基和更長碳鏈的D-Sor能形成更廣泛的氫鍵網絡，賦予體系更高的粘度和密度，從而在宏觀上產生更強的內聚作用。因此，最終選擇D-Sor作為HBD，ChCl作為HBA構建最優DES體系。進一步研究發現，使用純DES作為反應溶劑，完全去除傳統三元溶劑（乙醇:DES:水）中的水和乙醇組分，能顯著提升glum值。
主動學習：智能導航材料研發
研究建立了一個系統的AL工作流程。初始數據集由20個實驗數據點構成。AL的搜索空間參數網格包括：反應溫度130-150°C（步長5°C）、GMP濃度350-450 mM（步長5 mM）、反應時間4-6小時（步長0.25小時）、DES體積2-5 mL（步長0.2 mL），共計15,120個候選點。在每次自適應迭代中，基于預期提升（EI）、改進概率（POI）、預測熵搜索（PES）和上置信界（UCB）四種策略，從候選池中各推薦一個配方進行實驗，每次迭代增加4個新數據點。
在以glum為優化目標的迭代中，第一次迭代POI策略推薦的樣品glum值即達0.2639，顯著超過初始數據集的平均水平。第三次迭代，POI再次推薦出glum高達0.27的樣品。第四次迭代后，AL過程達到收斂階段。在以FM為優化目標的迭代中，第二次迭代POI推薦的樣品實現了最高的FM值（2.51 × 10-2）。經過四輪迭代，AL成功鎖定了分別具有最高glum和最高FM的兩個最優樣品配方。與傳統的試錯法相比，實際實驗時間縮短了3-5倍，凸顯了該策略的高效性。
SHAP可解釋性分析：揭示參數內在影響
利用SHAP分析量化了各特征對預測結果的貢獻。對于FM，反應溫度的影響最為顯著，其次是DES體積、反應時間和GMP濃度。反應溫度在極端高（150°C）和低（130°C）時對FM產生負向影響，中間溫度最為有利。較高的DES體積和較長的反應時間則能促進反應，利于提升FM。對于glum，反應溫度同樣影響最大，DES體積和反應時間影響相當，GMP濃度影響最小。具體而言，140-145°C的反應溫度、較高的DES體積和較長的反應時間最有利于提升glum。這些分析結果與實驗觀察高度吻合，證明了AL模型的普適性。
G4-DES凝膠的表征：卓越的CPL性能
對篩選出的最高glum樣品和最高FM樣品進行了系統表征。兩者具有相似的熒光激發/發射峰（~356 nm/~447 nm）。最高glum樣品的PLQY為2.89%，而最高FM樣品的PLQY高達10.64%。
圓二色（CD）光譜在240 nm附近顯示負峰，在260 nm附近顯示正峰，呈現出平行G4結構典型的正Cotton效應。兩者均顯示出顯著的左旋CPL信號。在室溫下，最高glum樣品的glum值為0.27，最高FM樣品為0.23。通過旋轉樣品測試，排除了線性二向色性（LD）偽影的干擾。研究還發現了凝膠的溫度響應行為：在低溫（-20°C）下，glum值略微增加至0.29；當溫度超過40°C時，glum值顯著下降，并伴有發射光譜藍移。溫度依賴的CD光譜進一步證實了此趨勢：加熱時CD信號強度顯著降低，但G4結構保持穩定。
通過系統比較已報道的核苷/核苷酸基生物材料的CPL性能參數，本工作開發的材料在此類材料中達到了最高的glum值，較課題組之前報道的結果提升了近2-4倍，充分展示了G4-DES凝膠體系在CPL材料領域的巨大潛力。
結構與形貌分析：性能的微觀起源
X射線衍射（XRD）圖譜顯示，G4-DES凝膠在28°附近存在尖銳峰，對應G-四分體的特征峰，表明層間距約為0.33 nm。21°附近的寬峰對應于無定形碳的（002）晶面衍射。傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）進一步證實了G-四鏈體結構中氫鍵（O-H, N-H）、碳氫鍵（C-H）、羰基（C=O）及磷酸基團（P=O）等特征官能團的存在。
X射線光電子能譜（XPS）分析表明，樣品主要由C、N、O元素組成，并含有Na、Cl、P。C 1s譜可分解為C-C/C=C、C-O/C-N和C=O峰。最高glum凝膠具有更高的碳含量和C-C/C=C比例（65.64%），氧化程度較低（C=O比例6.32%）。而最高FM凝膠的C-C/C=C比例較低（17.44%），但具有更高的氧化特性和C=O比例（21.52%），這可能是其更高PLQY的結構成因。N 1s譜中檢測到ChCl中季銨氮（-N(CH3)3+）的特征峰，直接證明了DES被有效包封在材料基質中。
掃描電子顯微鏡（SEM）圖像顯示，兩個樣品均具有由螺旋纖維組成的相似微觀結構。比較優化前后的凝膠發現，AL優化后凝膠的纖維螺距約為150 nm，顯著大于優化前的70-80 nm。研究表明，具有更大螺距的螺旋纖維可有效增強材料的glum，這從微觀結構上解釋了性能提升的原因。
G4-DES凝膠的應用：構建多色CPL活性材料
為了驗證G4-DES作為優異CPL模板的潛力，研究將其與多種染料復合，開發了多色CPL活性材料。通過比較G4-DES的發射峰與染料（中性藍12 NiB、羅丹明6G 6G、羅丹明B RhB、磺基羅丹明101 SR101）的激發峰，評估了光譜重疊面積。除NiB因光譜重疊極小未能發生有效能量轉移外，其余三種染料均成功與G4-DES形成了G4-DES-染料凝膠復合材料。
這些復合材料在日光下呈棕色、深紅和褐色，在365 nm紫外光下分別發射黃綠色、粉紅色和紅色熒光。熒光光譜分析確認了成功的多色FRET，發射峰分別位于563、593和630 nm。CD光譜證實復合后仍保留了G4平行結構的特征，表明染料的摻入未破壞原有的螺旋手性。通過優化染料比例，進一步提升了glum值。優化后的G4-DES-染料凝膠表現出出色的CPL性能，glum值達到約0.1，比先前報道的同類體系高出一個數量級。
熒光壽命測量用于推導FRET效率（Φ+ET）。隨著RhB和SR101添加量的增加，供體壽命逐漸縮短，Φ+ET相應提高，最高分別達到19.79%和20.71%，符合FRET機制預期。而6G則因過量濃度下可能發生聚集，Φ+ET最高僅為9.59%。這些結果共同證明了G4-DES體系在構建多色高性能CPL材料方面的廣泛潛力。
結論與展望
本工作通過集成AL工作流，制備了具有高glum和高PLQY的G4-DES凝膠。最優凝膠的glum達到0.29，為核苷/核苷酸基CPL材料設立了新標桿。通過以FM為關鍵指標進行優化，開發出了性能超越以往體系的高性能核酸基功能材料，最高PLQY達10.64%，為未來CPL活性材料的設計提供了優秀原型。AL策略僅用四次迭代即確定了最優合成參數，顯著提升了材料研發效率。此外，通過將多種染料與G4-DES復合構建FRET體系，成功實現了多色CPL活性材料的制備。
盡管當前AL輔助合成CPL材料已取得滿意成果，但仍有優化空間。目前工作主要集中于外部合成參數的優化。未來，通過引入溶劑分子性質等本征因素，并建立其與glum、PLQY等核心CPL參數更直接的關聯，有望構建一個更具普適性和預測性的優化框架。本研究不僅展示了G4-DES體系在構建多色CPL材料方面的潛力，也代表了人工智能技術在CPL功能材料開發中的又一次突破。
