《Journal of Neuroendocrinology》：Finasteride withdrawal induces anxiety-like behavior and novelty avoidance in adult male rats
編輯推薦：
本綜述聚焦于非那雄胺（Finasteride）戒斷后誘發的“后非那雄胺綜合征（PFS）”動物模型研究。研究者對成年雄性大鼠進行亞慢性給藥（20天）及停藥1個月后，通過曠場實驗、高架十字迷宮及新事物尋求測試等行為學范式評估，發現藥物戒斷期（而非治療期間）出現了顯著的活動過度、中心區域探索減少及新事物回避等行為，共同指向明確的焦慮樣行為表型。此結果與臨床PFS患者的報告一致，強調了監控患者不僅在治療期間、更應在停藥后行為學變化的重要性，為理解PFS的神經行為學機制提供了關鍵的臨床前證據。
引言
非那雄胺（Finasteride，即保法止或保列治）是一種5α-還原酶（5α-R）抑制劑，臨床上被批準用于治療良性前列腺增生（BPH）和雄激素性脫發（AGA）。5α-R不僅在周圍組織中發揮關鍵作用，也參與了一些神經活性類固醇（如睪酮[T]和孕酮[PROG]）的活化過程。這些類固醇是神經系統功能的重要生理調節劑。然而，非那雄胺作為一種耐受性良好且相對安全藥物的描述近年來受到了挑戰。該藥物在治療期間和停藥后會引起廣泛的副作用，如性功能障礙、認知和心理障礙，這些是所謂的后非那雄胺綜合征（PFS）的標志。臨床報告顯示，PFS患者停藥后常出現精神混沌或腦霧、焦慮升高、抑郁等癥狀。動物模型研究結果存在爭議，部分研究報道了抑郁樣和焦慮樣行為。為了進一步探索非那雄胺的行為學效應，本研究評估了其在成年雄性大鼠中的影響。
材料與方法
研究使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠。非那雄胺（3 mg/kg/天）溶解于含有5%乙醇（v/v）的玉米油中，皮下注射，連續給藥20天。對照組（Vehicle）僅接受溶劑。共計40只大鼠隨機分為兩組。所有動物在兩個時間點接受評估：末次注射后24/48小時（T0）和治療停止后1個月（T1）。行為學分析包括曠場實驗（OF）和新事物尋求測試（NST，使用第一批動物），以及高架十字迷宮（EPM，使用第二批動物）。曠場實驗用于評估自發活動度和焦慮樣行為（通過中心區域停留時間）；NST通過引入兩個形狀顏色不同的物體來評估探索性行為和趨近-回避傾向。所有統計分析使用GraphPad Prism進行。
結果
3.1 亞慢性非那雄胺給藥引起有限的行為改變
在T0時間點（給藥20天后），評估發現非那雄胺治療組大鼠的總體活動度（總移動距離）與對照組無顯著差異，但其凍結時間顯著減少。評估焦慮樣行為的中心區域停留時間在兩組間也無差異。在新事物尋求測試中，對于物體1，治療組的總探索時間有減少，但趨近行為無差異；對于物體2，所有參數均無差異。這些結果表明，亞慢性非那雄胺治療的行為學效應有限。
3.2 停用非那雄胺后的長期行為改變
在T1時間點（停藥1個月后），行為學發生了顯著變化。在曠場實驗中，非那雄胺治療組大鼠表現出：
- 1.
活動過度：總移動距離顯著增加。
- 2.
凍結減少：凍結時間顯著減少。
- 3.
中心回避：在曠場中心區域停留的時間顯著減少，這通常是焦慮樣行為的指標。
進一步分析顯示，這些效應在測試的前15分鐘（階段1）顯著，而在后15分鐘（階段2）不顯著，表明行為改變與對新環境的初始暴露相關。此外，治療組大鼠在測試初期表現出更多的加速峰值和更高的豎立探索（Rear）頻率與時間，這符合高反應性或喚醒狀態增強的特征，與活動過度和焦慮樣行為表型一致。而理毛行為（Grooming）無顯著變化。
3.3 非那雄胺停藥誘導顯著的回避行為
在新事物尋求測試中，對照組大鼠表現出順序性的物體探索模式。相比之下，非那雄胺治療組大鼠總體上探索兩個物體的時間都更少，并且需要更長時間去趨近物體，顯示出對新事物的回避傾向。更重要的是，治療組大鼠進入無物體角落的次數和在其中停留的時間均顯著增加。通過計算偏好指數（負分表示回避物體），治療組得分顯著低于對照組，證實了其回避新奇刺激的傾向。熱圖分析直觀顯示，對照組動物偏好物體區域，而非那雄胺組動物偏好空曠區域。對T0和T1階段數據的交互作用分析證實，這些行為學改變是停藥后的結果，在剛結束治療時并未出現。
在高架十字迷宮測試中，T0時間點各組在所有參數上均無顯著差異。在T1時間點，雖然進入開放臂的次數和時間無差異，但非那雄胺治療組大鼠顯示出進入封閉臂次數增多的趨勢，并且它們以顯著降低的平均速度進入開放臂，同時在整個迷宮中的最大運動速度有增高的趨勢。這些發現與在曠場中觀察到的活動過度以及對潛在威脅（開放區域）的謹慎態度相符，進一步支持了焦慮樣行為表型。
討論
本研究表明，非那雄胺在成年雄性大鼠中誘導了明顯的時間依賴性行為改變。盡管20天亞慢性治療后（T0）的即時效應輕微，但在停藥1個月后（T1）出現了顯著的行為學異常。這些戒斷效應包括顯著的活動過度、曠場中心探索減少以及對新事物的明顯回避，共同指示了一種焦慮樣表型。這與臨床觀察一致，焦慮是PFS患者停藥后最常報告的癥狀之一。
本研究新發現的“新事物回避”行為通常與嚙齒類動物的焦慮樣狀態相關，也與臨床中焦慮與新奇尋求行為減少相關的發現一致。這種行為改變可能與神經發生減少有關，此前在同一模型中發現非那雄胺戒斷可導致海馬齒狀回神經發生（pH3陽性細胞數）減少。最近的RNA測序分析也顯示，非那雄胺治療及停藥后，大鼠下丘腦和海馬中均存在分子水平改變，海馬可能在觀察到的行為改變中起關鍵作用。
觀察到的焦慮樣行為很可能與神經活性類固醇水平的變化有關。研究表明，PFS患者及本實驗模型均報告了神經活性類固醇水平的普遍下降，其中尤其重要的是具有強效GABA-A受體激動劑活性的別孕烯醇酮（Allopregnanolone）水平顯著降低。GABA能系統失調與焦慮樣行為相關。此前在同一模型中發現腦內某些GABA-A受體亞基表達水平發生改變，提示非那雄胺戒斷期的行為學效應可能與這些機制有關。
結論
總之，本研究提供了有力證據，表明盡管非那雄胺在慢性治療期間即時行為效應有限，但停藥會導致以活動過度和焦慮樣行為增加為特征的持久性行為改變。這些結果不僅顯示了一種脆弱性增加的狀況，也與PFS的臨床報告相符，凸顯了監測患者不僅在治療期間、更應在停藥后狀況的重要性。盡管非那雄胺被廣泛用于治療AGA和BPH，但其長期神經精神后遺癥，尤其是在治療停止后，仍然 largely unknown。我們的發現強調需要進一步研究這些停藥后持續效應的神經生物學機制，特別是神經活性類固醇和GABA能功能的作用。
