尿路上皮癌（UC）是全球范圍內發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤。盡管免疫檢查點抑制劑和抗體偶聯藥物等新型療法改變了晚期UC的治療格局，但大多數患者最終仍會出現疾病進展，凸顯了對新治療策略的迫切需求。分子分型研究揭示，約65%的晚期UC屬于管腔亞型，其特征是高表達核激素受體和轉錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）。PPARγ在正常尿路上皮穩態和再生中扮演關鍵的譜系決定角色，而越來越多的證據表明，異常的PPARγ激活驅動了管腔UC的腫瘤發生。基因組學證據包括^PPARγ的反復局部擴增、激活突變，以及其 obligatory 異源二聚體伙伴^RXRA的熱點突變（如S427F/Y）。^RXRAS427F突變可增強PPARγ–RXRA異源二聚化，穩定PPARγ的活性構象，并賦予其配體非依賴的轉錄激活能力。全基因組CRISPR篩選一致地將^PPARγ鑒定為UC細胞系的關鍵選擇性依賴，并且PPARγ激活的細胞系對^PPARγ的基因敲除表現出極高的敏感性。擁有^PPARγ獲得或擴增的細胞系顯示出癌基因成癮現象，其增殖和生存依賴于持續的PPARγ信號傳導。

靶向譜系特異性核激素受體是腫瘤學中經過臨床驗證的治療策略。在管腔UC中靶向PPARγ的原理，可概念化為類似于前列腺癌中的雄激素受體抑制或乳腺癌中的雌激素受體抑制。這種類比不僅限于概念，管腔型乳腺癌和膀胱癌共享保守的轉錄程序，包括PPARγ通路激活和^FGFR3改變的富集，提示PPARγ可能代表跨管腔實體瘤的可靶向譜系依賴性。

盡管有大量證據支持PPARγ作為UC的治療靶點，但此前試圖通過藥理學方法拮抗PPARγ的努力，在逆轉PPARγ激活方面效果有限。FX-909是一種合理設計的全球首創共價反向激動劑，它能穩定地強制PPARγ進入構象抑制狀態。與被動阻斷配體結合的拮抗劑不同，FX-909主動募集核共抑制因子（NCOR1/NCOR2），同時阻斷共激活因子結合，從而實現對配體介導的和基礎的PPARγ轉錄活性的強力抑制。臨床前研究表明，在具有^PPARγ突變或擴增、或^RXRA突變的PPARγ激活UC細胞系中，FX-909顯示出優先的敏感性。在PPARγ激活的UC異種移植模型中，FX-909實現了持久的腫瘤消退。

本研究是一項在晚期實體瘤（包括晚期UC）患者中開展的FX-909首次人體I期研究。劑量遞增階段（A部分）的主要目的是評估FX-909的安全性和耐受性，主要終點為劑量限制性毒性（DLT）的發生率以及不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）的發生率和嚴重程度。次要目標包括：確定初步的II期推薦劑量（RP2D）和最大耐受劑量、表征FX-909的藥代動力學特征以及評估FX-909的初步抗腫瘤活性。探索性目標包括評估FX-909的藥效學效應以及潛在的FX-909反應預測性生物標志物。

劑量遞增階段采用了3+3設計，在2023年8月24日至2025年10月8日期間，共入組了56名晚期或轉移性實體瘤患者，分為四個劑量水平（30 mg、50 mg、70 mg和100 mg，每日一次口服）。大多數患者為白人男性，中位年齡70歲。在46名接受治療的UC患者中，中位既往治療線數為3，既往治療包括enfortumab vedotin聯合pembrolizumab、enfortumab vedotin單藥、抗PD-(L)1阻斷和FGFR3抑制劑。大多數UC患者存在內臟轉移。

在30 mg和50 mg劑量水平未觀察到DLT。在100 mg劑量水平，5名可評估DLT的患者中有2名經歷了DLT：3級蛋白尿和3級高血糖。在70 mg劑量水平，13名患者中有1名經歷了DLT（3級貧血）。治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率為100%，≥3級TEAE發生率為75%。最常見的任意級別TEAE包括血小板減少、疲勞、腹瀉、貧血和高血糖；最常見的≥3級TEAE是貧血、血小板減少、疲勞和高血糖。治療相關不良事件（TRAE）發生率為95%，≥3級TRAE發生率為59%。最常見的任意級別TRAE與TEAE類似，最常見的≥3級TRAE是貧血、血小板減少、疲勞和高血糖。未發生治療相關死亡。研究中位劑量強度在前56天內為91%。基于安全性和耐受性、藥代動力學和藥效學數據的總體情況，FX-909 30 mg和50 mg每日一次被選為初步的RP2D，用于進一步的隨機Ib期研究。

FX-909在30 mg至100 mg劑量范圍內，最大血漿濃度（C_max）和曲線下面積（AUC）呈劑量比例性增加，平均穩態半衰期支持每日一次給藥，蓄積程度最小。通過配對皮膚穿刺活檢評估了FX-909的藥效學效應。在所有劑量水平均觀察到穩健的靶點結合。FX-909誘導了經典PPARγ靶基因^FABP4表達降低>75%，這與PPARγ的藥理學反向激動作用一致。另外9個PPARγ相關靶基因也顯示出類似的結果。暴露-藥效學分析顯示，FX-909血漿濃度與九基因復合物的抑制之間無顯著相關性，這強化了在所有探索劑量水平均觀察到靶點結合的結論。

在10名接受治療的非UC癌癥患者中未觀察到抗腫瘤活性。在46名晚期UC患者中，40名具有可測量疾病的患者中有7名獲得了確認的客觀緩解（1例完全緩解和6例部分緩解），另有16名患者疾病穩定。在所有探索的劑量水平（30 mg、50 mg、70 mg和100 mg）均觀察到了抗腫瘤活性的證據，在所研究的劑量中未觀察到明確的劑量-反應關系。

對2685名肌層浸潤性UC患者的真實世界隊列分析顯示，管腔亞型占腫瘤的65%，并且富集了^PPARγ擴增、^RXRA突變和^FGFR3突變。在I期研究隊列中，^PPARγmRNA表達在管腔腫瘤中顯著高于非管腔腫瘤。基于實用性的伴隨診斷開發考慮，研究開發了PPARγ免疫組化（IHC）檢測方法（SP500抗體）。通過IHC評估PPARγ蛋白表達，定義腫瘤比例評分（TPS）為具有任何強度核PPARγ染色的腫瘤細胞百分比。

利用真實世界隊列的^PPARγmRNA數據為蛋白質表達閾值提供信息，通過線性模型將mRNA閾值映射到I期隊列中的蛋白質表達，確定了一個臨時的TPS截止值≥60%來定義PPARγ^高亞組。在35名可評估生物標志物的晚期UC患者中，25名構成了PPARγ^高亞組。在該亞組的大多數患者中觀察到了治療中腫瘤縮小，25名患者中有5名獲得了確認的部分緩解。一名具有PPARγ^高UC和非靶病灶的患者獲得了完全緩解。PPARγ^高腫瘤與管腔生物學特征具有高度一致性，并且顯示出“冷”免疫表型，這與既往報道的對抗PD-1療法反應有限一致。PPARγ^高腫瘤還富集了^FGFR3改變。值得注意的是，一部分缺乏^PPARγ擴增或^RXRA突變的PPARγ^高腫瘤患者也對FX-909產生了反應。

在29名有配對基線和治療中血漿樣本的晚期UC患者中，使用Caris Assure檢測分析了ctDNA動力學。根據液體活檢RECIST（LB-RECIST）框架對治療中定量ctDNA變化進行分類，29名患者中有15名達到了LB-RECIST反應。LB-RECIST反應與可測量疾病患者的影像學反應相關。絕大多數（80%）達到LB-RECIST反應的患者具有PPARγ^高腫瘤。

FX-909-CLINPRO-1 I期A部分研究通過反向激動實現PPARγ藥理學抑制的概念，在晚期UC中被證實是可行的治療策略。該研究達到了其主要終點，證明FX-909（特別是在30 mg和50 mg每日劑量下）安全且可耐受。盡管入組了經過大量治療的患者人群，但在所有探索的劑量水平均觀察到了有希望的初步臨床活性，包括確認的客觀緩解和持久疾病控制的證據。探索性分析顯示，腫瘤反應在PPARγ^高（TPS ≥60%）腫瘤患者中富集，該亞組大多數患者經歷了腫瘤縮小，且在多個劑量水平均觀察到反應。此外，還觀察到了治療中ctDNA下降。

藥代動力學和藥效學數據支持FX-909在所有評估劑量下均為具有藥理活性的口服生物可利用的PPARγ反向激動劑。通過皮膚活檢中PPARγ靶基因^FABP4的抑制證實了靶點結合，即使在30 mg劑量下也達到了超過臨床前模型建立的75%生物學活性閾值。本研究的一個重要組成部分是并行開發了PPARγ IHC生物標志物，以優化篩選最有可能從FX-909中獲益的患者。臨時的TPS≥60%截斷值，通過整合生物統計模型確定，能夠準確按管腔譜系對患者進行分層，并與臨床獲益相關。該方法有助于前瞻性識別約65%的晚期管腔亞型UC患者。

總之，I期A部分結果確立了FX-909作為首個能夠有效抑制人體PPARγ的藥物，在經過大量治療的晚期UC患者中顯示出有希望的初步抗腫瘤活性，尤其是在PPARγ^高腫瘤患者中。可接受的安全性特征、靶點結合的證據以及未來伴隨診斷策略的開發，支持繼續開發這種首創機制的方法。這些發現驗證了PPARγ作為管腔UC治療靶點，使其與雄激素受體和雌激素受體并列，成為成功靶向的、作為關鍵腫瘤學靶點的核受體。正在進行的B部分擴展研究將進一步明確PPARγ反向激動在PPARγ^高晚期UC治療中的作用，并有望將這種方法擴展到其他具有PPARγ激活的惡性腫瘤。