想象一下，每周只需打一次針，就能有效減輕體重、改善健康狀況，這聽起來對許多深受超重和肥胖困擾的人來說，無疑是個(gè)巨大的福音。以司美格魯肽（Semaglutide）、替爾泊肽（Tirzepatide）為代表的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，正是近年來在體重管理領(lǐng)域掀起熱潮的“明星藥物”。然而，在真實(shí)的臨床實(shí)踐中，藥物的效果有時(shí)會(huì)打折扣，其中一個(gè)關(guān)鍵原因在于患者的治療依從性。即便是一周一次的注射頻率，長期堅(jiān)持對部分患者而言仍有一定挑戰(zhàn)。那么，能否將注射間隔拉得更長，比如兩周一次，在保證療效和安全性的同時(shí)，為患者提供更便捷的治療選擇呢？這正是《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊近期發(fā)表的一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)研究所要回答的核心問題。

該研究由中國多個(gè)研究中心的研究團(tuán)隊(duì)共同完成，其核心目標(biāo)在于評估一種名為“博方魯肽”（Bofanglutide，研發(fā)代號(hào)GZR18）的新型長效GLP-1類似物，在每兩周給藥一次（Bi-weekly, Q2W）的頻率下，對中國超重或肥胖成年人的減重效果、心血管代謝益處及安全性。這項(xiàng)研究的意義在于，它是首個(gè)專門探索“兩周一次”給藥的GLP-1類似物用于體重管理的2期試驗(yàn)，并直接對比了“每周一次”與“兩周一次”給藥方案的差異，旨在從“便捷性”這一可能影響長期治療成敗的維度，為肥胖管理提供新的解決方案。

為了回答上述問題，研究人員采用了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的2b期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究自2023年6月持續(xù)至2024年6月，共納入了340名中國超重（體重指數(shù)BMI ≥24且 <28 kg/m²，并至少伴有一種肥胖相關(guān)合并癥）或肥胖（BMI ≥28 kg/m²）的成年受試者。受試者被隨機(jī)分配至五個(gè)劑量組，分別接受不同目標(biāo)劑量的博方魯肽（12 mg, 18 mg, 24 mg, 48 mg Q2W 及 24 mg 每周一次 QW）或相應(yīng)安慰劑治療，為期30周，其中包括10-18周的劑量遞增期和12-20周的劑量維持期。所有受試者在試驗(yàn)期間均接受標(biāo)準(zhǔn)化的生活方式干預(yù)指導(dǎo)。研究的主要終點(diǎn)是第30周時(shí)體重相對于基線的百分比變化，次要終點(diǎn)包括達(dá)到不同減重目標(biāo)（如≥5%， ≥10%）的受試者比例，以及腰圍、BMI、血糖、血脂、血壓、肝功能等多種心血管代謝指標(biāo)的變化。安全性評估則涵蓋了治療期間出現(xiàn)的不良事件、特別關(guān)注的不良事件（如胃腸道反應(yīng)、低血糖）等。

入組的340名受試者平均年齡33.1歲，平均體重95.6公斤，平均BMI為33.2 kg/m²，男女比例均衡。超過92%的受試者屬于肥胖（BMI ≥28 kg/m²），絕大多數(shù)（98.2%）至少伴有一種肥胖相關(guān)合并癥，基線時(shí)合并脂肪肝、高脂血癥和高尿酸血癥的比例較高。各組間的基線特征均衡可比。

治療30周后，所有劑量的博方魯肽均顯示出顯著優(yōu)于安慰劑的減重效果。最小二乘均值（Least squares mean, LSM）顯示，體重百分比變化呈現(xiàn)出清晰的劑量依賴性：12 mg、18 mg、24 mg、48 mg Q2W組分別為-9.75%、-12.55%、-13.66%和-16.09%，而24 mg QW組為-16.69%，安慰劑組僅為-1.15%。與安慰劑相比，各博方魯肽組的治療差異（即安慰劑調(diào)整后的減重幅度）在-8.60% 至 -15.54%之間，所有比較均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p <0.001）。這表明，無論是兩周一次還是每周一次給藥，博方魯肽都能帶來強(qiáng)效的體重減輕，且48 mg Q2W與24 mg QW的療效相當(dāng)。

在達(dá)到預(yù)設(shè)減重目標(biāo)的受試者比例方面，博方魯肽組也顯著更高。例如，在48 mg Q2W組，分別有96.8%、82.7%、61.5%和39.2%的受試者體重減輕了≥5%、≥10%、≥15%和≥20%，療效水平接近代謝手術(shù)（Bariatric surgery）的效果。除了體重，博方魯肽還能顯著減小腰圍、降低BMI，并全面改善心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素：包括降低收縮壓和舒張壓、改善血脂譜（降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇LDL-C、甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇HDL-C）、改善血糖控制（降低糖化血紅蛋白HbA1c、空腹血糖FPG、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR），并顯著降低肝酶（ALT、AST）和血清尿酸水平。生活質(zhì)量評估也顯示，博方魯肽治療顯著改善了與體重相關(guān)的生活質(zhì)量。

博方魯肽整體耐受性良好。治療期間出現(xiàn)的不良事件（Treatment-emergent adverse events, TEAEs）大多為輕至中度（1-2級）。最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉，發(fā)生率在博方魯肽組為78.8%至90.6%，而安慰劑組為33.3%。這些事件主要發(fā)生在劑量遞增早期，隨治療時(shí)間延長而減少。在48 mg Q2W組，由于劑量遞增方案相對激進(jìn)（缺少9 mg和18 mg中間劑量），胃腸道不良事件發(fā)生率和因此導(dǎo)致的試驗(yàn)中止率最高，提示優(yōu)化遞增方案的重要性。低血糖事件發(fā)生率低且均為輕度。未報(bào)告胰腺炎、自殺意念或行為。約32.7%至52.8%的受試者檢測到抗藥物抗體，但未檢測到中和抗體，且抗體存在與否不影響療效和安全性。

博方魯肽的系統(tǒng)暴露量（血漿濃度）呈劑量依賴性增加。在穩(wěn)態(tài)下，48 mg Q2W給藥與24 mg QW給藥的血漿暴露量（如血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC）相似，這從藥代動(dòng)力學(xué)角度解釋了兩種給藥方案療效相當(dāng)?shù)脑�因。藥物半衰期約為1周，支持其兩周一次給藥的設(shè)計(jì)。

本研究得出結(jié)論：在為期30周的治療中，每兩周一次給藥的博方魯肽（12-48 mg）在中國超重或肥胖成人中能產(chǎn)生顯著、劑量依賴性的體重減輕，其幅度最高可達(dá)安慰劑調(diào)整后的14.9%（48 mg Q2W），與等效劑量（24 mg）每周一次給藥的療效（15.5%）相當(dāng)。除了強(qiáng)大的減重效果，博方魯肽還能帶來廣泛的心血管代謝益處，包括改善血糖、血壓、血脂、肝酶和尿酸水平。其安全性特征與已上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類似，以輕中度胃腸道反應(yīng)為主，整體可控。

該研究的重要意義在于多個(gè)方面。首先，它首次在2期試驗(yàn)中證實(shí)了“兩周一次”給藥的GLP-1類似物用于體重管理的可行性，且不減損療效。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，48 mg Q2W與24 mg QW能達(dá)到相似的體內(nèi)藥物暴露，這是療效可比的基礎(chǔ)。其次，研究結(jié)果回應(yīng)了臨床實(shí)踐中對提高治療依從性的迫切需求。更長的給藥間隔（Q2W）可能減少注射負(fù)擔(dān)，從而提高患者的治療堅(jiān)持度，這對于肥胖這種需要長期管理的慢性疾病至關(guān)重要。盡管在當(dāng)前的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，48 mg Q2W組因較快的劑量遞增方案導(dǎo)致了略高的中止率，但研究者指出，在后續(xù)的3期試驗(yàn)中采用更和緩的遞增方案有望改善耐受性。此外，研究還觀察到胃腸道不良事件在每兩周給藥周期的第二周有所減少，提示Q2W方案可能為患者提供一段不良反應(yīng)負(fù)擔(dān)較輕的“窗口期”。

當(dāng)然，本研究也存在一些局限性，如治療周期相對較短（30周），可能尚未完全展現(xiàn)藥物的最大減重潛力；受試者均為中國人，結(jié)果外推至其他種族需謹(jǐn)慎；以及高劑量組的脫落率問題提示了劑量優(yōu)化空間。目前，針對博方魯肽的3期確證性臨床試驗(yàn)（NCT06728124；NCT07150975）正在進(jìn)行中，將采用優(yōu)化的劑量遞增方案，并在更大人群和更長治療時(shí)間內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。同時(shí)，一項(xiàng)在美國開展的2期試驗(yàn)（NCT06737042）也將評估其在更多樣化人群中的適用性。

總之，這項(xiàng)2b期研究為博方魯肽作為一種新型、高效且便捷的“兩周一次”減重治療方案提供了強(qiáng)有力的初步證據(jù)。它不僅展現(xiàn)了媲美甚至優(yōu)于現(xiàn)有GLP-1藥物的減重效力，更重要的是，其延長的給藥間隔為改善患者長期治療依從性帶來了新的希望，有望在未來為全球億萬肥胖患者提供一個(gè)更具吸引力的管理選擇。