基于他汀治療背景下應(yīng)用通心絡(luò)膠囊干預(yù)冠狀動脈易損斑塊的療效與安全性：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究
《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Coronary atherosclerotic plaque intervention with Tongxinluo capsule (TXL-CAP): a multicenter, randomized, double-blind and placebo-controlled study
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為解決急性冠脈綜合征(ACS)患者接受他汀治療后仍存在的殘留心血管風(fēng)險(xiǎn)及冠狀動脈易損斑塊穩(wěn)定性問題，研究人員開展了一項(xiàng)名為TXL-CAP的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究。結(jié)果表明，在他汀治療基礎(chǔ)上，加用通心絡(luò)(TXL)膠囊可進(jìn)一步顯著增加纖維帽厚度(FCT)、減小最大脂質(zhì)弧，并改善心絞痛癥狀。該研究為TXL穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊提供了直接的臨床影像學(xué)證據(jù)，為ACS患者的強(qiáng)化治療提供了新策略。
在心血管病領(lǐng)域，急性冠脈綜合征(ACS)——包括心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛——是威脅人類健康的主要?dú)⑹种弧Ｆ浒l(fā)病的“幕后黑手”常被認(rèn)為是冠狀動脈壁上那些不穩(wěn)定、易于破裂的“易損斑塊”。這些斑塊如同潛伏在血管壁上的“不定時(shí)炸彈”，其核心富含脂質(zhì)，表面覆蓋的纖維帽又薄又脆弱，一旦破裂，就會觸發(fā)血栓形成，迅速堵塞血管，導(dǎo)致心肌缺血甚至壞死。因此，穩(wěn)定這些易損斑塊，加固其“防護(hù)層”（即增厚纖維帽），是從根本上預(yù)防心血管事件的關(guān)鍵策略。
目前，他汀類藥物是抗動脈粥樣硬化的基石，能夠降低血脂、在一定程度上穩(wěn)定斑塊。然而，即便接受了規(guī)范的他汀治療，部分ACS患者仍面臨所謂的“殘留風(fēng)險(xiǎn)”，未來發(fā)生心血管事件的可能性依然較高。這就促使醫(yī)學(xué)界不斷探索能夠在他汀基礎(chǔ)上“錦上添花”的額外治療手段。傳統(tǒng)中醫(yī)藥是一個(gè)潛力巨大的寶庫。通心絡(luò)(TXL)膠囊作為一種復(fù)方中藥，早已獲批用于心絞痛和缺血性卒中的治療。大量基礎(chǔ)研究顯示，TXL在動物模型中表現(xiàn)出降脂、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)腸道菌群等多重作用，能夠有效穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。然而，這些令人鼓舞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果能否在人體、尤其是在至關(guān)重要的冠狀動脈斑塊上得到驗(yàn)證？TXL是否能在現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療（尤其是他�。┑幕A(chǔ)上，進(jìn)一步加固冠心病患者的血管“防線”？這成為一個(gè)亟待回答的臨床科學(xué)問題。
為此，由齊魯醫(yī)院（山東大學(xué)）等國內(nèi)17家中心的研究人員共同設(shè)計(jì)并開展了一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究——TXL-CAP試驗(yàn)，旨在探究TXL膠囊對ACS患者冠狀動脈易損斑塊穩(wěn)定性的影響。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究成果最終發(fā)表在頂級期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，為上述問題提供了高質(zhì)量的答案。
為了回答TXL能否穩(wěn)定冠脈斑塊這一核心問題，研究人員主要運(yùn)用了幾項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)：首先，研究納入了220名中國ACS患者，通過嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)，將他們分為TXL組和安慰劑組，在指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療（主要為他�。┗A(chǔ)上，分別接受為期12個(gè)月的TXL或安慰劑治療。其次，研究的“眼睛”是光學(xué)相干斷層掃描(OCT) 這一高分辨血管內(nèi)成像技術(shù)。OCT能夠像“光學(xué)活檢”一樣，清晰呈現(xiàn)血管壁和斑塊的微觀結(jié)構(gòu)，精準(zhǔn)測量纖維帽厚度(FCT) 和脂質(zhì)弧等決定斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵指標(biāo)。研究人員在治療前后對患者冠狀動脈中的特定薄纖維帽脂質(zhì)富集斑塊（入選標(biāo)準(zhǔn)為FCT<100 μm且脂質(zhì)弧>90°）進(jìn)行OCT成像，從而直觀、定量地評估斑塊形態(tài)的變化。
研究結(jié)果
基線特征：從2019年10月至2021年5月，共篩選1607例患者，最終220例符合條件者入組并隨機(jī)分組。兩組患者在年齡、性別、合并癥、心血管用藥（他汀使用率約93%）等基線特征上均無顯著差異，保證了組間的可比性。
主要終點(diǎn)結(jié)果：治療12個(gè)月后，最小纖維帽厚度(FCT) 這一主要終點(diǎn)在TXL組顯著厚于安慰劑組（115.0 μm vs. 80.0 μm, P< 0.001）。盡管兩組患者的FCT在12個(gè)月后均有增加，但TXL組的絕對增加值（61.2 μm vs. 33.7 μm, P= 0.002）和百分比增加值（83.3% vs. 18.3%, P< 0.001）均顯著高于安慰劑組。這意味著TXL在他汀治療的基礎(chǔ)上，額外帶來了約35 μm的纖維帽增厚效應(yīng)，被認(rèn)為可能足以將高風(fēng)險(xiǎn)斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)榈惋L(fēng)險(xiǎn)斑塊。這一結(jié)果在各項(xiàng)預(yù)設(shè)的亞組分析和針對失訪數(shù)據(jù)的敏感性分析中均保持穩(wěn)健。
次要終點(diǎn)與斑塊特征變化：
- 1.
脂質(zhì)負(fù)荷減少：TXL組的最大脂質(zhì)弧減少程度顯著大于安慰劑組（-38.4° vs. -8.1°, P= 0.007），斑塊長度也縮短更多（-2.5 mm vs. -0.9 mm, P= 0.037），表明TXL還能減少斑塊的脂質(zhì)含量和整體負(fù)荷。
- 2.
斑塊表型改善：隨訪結(jié)束時(shí)，TXL組中薄纖維帽粥樣斑塊(TCFA) 的發(fā)生率顯著低于安慰劑組（1.3% vs. 10.0%, P= 0.029），含有膽固醇結(jié)晶的斑塊比例也更低（10.7% vs. 25.7%, P= 0.018）。
- 3.
臨床癥狀改善：TXL在緩解患者癥狀方面效果顯著。治療12個(gè)月后，TXL組有92.3%的患者心絞痛嚴(yán)重程度為加拿大心血管學(xué)會(CCS) I級，而安慰劑組僅為63.2%（P< 0.001）。西雅圖心絞痛問卷(SAQ)評分在TXL組也得到顯著改善。相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)CT的增加與CCS分級的改善及SAQ多個(gè)維度的評分提高呈正相關(guān)，提示癥狀緩解部分源于斑塊的穩(wěn)定。
安全性與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：兩組總體不良事件發(fā)生率無顯著差異，因不良事件停藥率也相近（TXL 0.9% vs. 安慰劑 1.8%），表明TXL長期治療安全性良好。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，TXL組的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 和甘油三酯下降幅度大于安慰劑組。值得注意的是，即使在調(diào)整了治療期間LDL-C的變化后，TXL對增加FCT的益處仍然存在，且在不同他汀使用強(qiáng)度和基線LDL-C水平的亞組中效果一致，提示TXL的作用機(jī)制可能獨(dú)立于其降脂效應(yīng)。
結(jié)論與討論
TXL-CAP研究得出了兩項(xiàng)重要結(jié)論：第一，在他汀治療的基礎(chǔ)上，加用通心絡(luò)(TXL)膠囊能進(jìn)一步顯著增厚ACS患者冠狀動脈易損斑塊的纖維帽，減小其脂質(zhì)弧，從影像學(xué)上證實(shí)了TXL穩(wěn)定冠脈斑塊的作用。第二，TXL治療能有效減輕患者心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量，且安全性良好。
這項(xiàng)研究具有重要意義。它是首個(gè)利用OCT影像學(xué)技術(shù)，在人體中直接證明傳統(tǒng)中藥TXL能夠穩(wěn)定冠狀動脈斑塊的臨床研究，為TXL的抗動脈粥樣硬化作用提供了高級別的臨床證據(jù)。其價(jià)值在于：
- 1.
破解殘留風(fēng)險(xiǎn)難題：研究證實(shí)，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)他汀治療（本研究中多為中等強(qiáng)度）背景下，TXL能帶來額外的斑塊穩(wěn)定效益，這為應(yīng)對ACS患者的殘留心血管風(fēng)險(xiǎn)提供了一個(gè)新的、有效的聯(lián)合治療策略。
- 2.
闡明潛在作用機(jī)制：研究結(jié)果將TXL此前在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到的穩(wěn)定斑塊效應(yīng)，成功“翻譯”到了臨床患者，特別是冠狀動脈這一關(guān)鍵靶器官，部分揭示了其在大型臨床試驗(yàn)（如CTS-AMI試驗(yàn)）中改善臨床結(jié)局的可能機(jī)制——即通過穩(wěn)定斑塊來預(yù)防事件發(fā)生。
- 3.
融合現(xiàn)代與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)：該研究采用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲對照設(shè)計(jì)和最先進(jìn)的血管內(nèi)成像技術(shù)，來評估一種傳統(tǒng)復(fù)方中藥的療效，是中西醫(yī)結(jié)合研究的典范，為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化驗(yàn)證提供了方法學(xué)參考。
當(dāng)然，研究也存在局限，如樣本量相對較小、隨訪期僅12個(gè)月，未能顯示出TXL在減少主要不良心血管事件(MACE)上的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；且研究對象均為中國人群。這些都需要未來更大規(guī)模、更長周期、涵蓋更廣泛人群的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。
總之，TXL-CAP研究有力地表明，通心絡(luò)膠囊能夠作為他汀類藥物的有效補(bǔ)充，通過強(qiáng)化穩(wěn)定冠狀動脈的“易損斑塊”，為ACS患者構(gòu)筑起更牢固的血管防線。這不僅深化了我們對TXL藥理作用的理解，也為臨床優(yōu)化動脈粥樣硬化性心血管疾病的防治方案提供了新的思路和證據(jù)。
