《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Investigation of a clinical trial drug VV261 as a potent antiviral candidate against Chikungunya virus
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本文針對尚無獲批臨床藥物的基孔肯雅病毒（CHIKV）感染，研究人員評估了處于臨床I期階段的口服候選藥物VV261的抗病毒活性。體外及體內實驗結果表明，VV261在低劑量下即可有效抑制不同CHIKV毒株的復制，減輕炎癥反應，展現出作為抗CHIKV治療藥物的巨大潛力，為應對基孔肯雅熱的公共衛生威脅提供了新的候選方案。
在亞洲、非洲和美洲的許多地區，一種由蚊子傳播的病毒性疾病——基孔肯雅熱，正對公共衛生構成越來越大的威脅。其元兇是基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV），感染后可導致患者突發高熱、劇烈關節疼痛，部分病例的癥狀可能持續數月甚至數年，嚴重影響生活質量。自2004年以來，CHIKV引發的疫情愈發頻繁和廣泛。例如，在2025年7月，中國廣東省就暴發了一次大規模的疫情，導致超過9000例確診病例。然而，面對這一日益嚴峻的挑戰，醫學界卻始終缺少一個有力的武器——迄今為止，全球范圍內仍沒有任何一款針對CHIKV的特異性抗病毒藥物獲得臨床批準。患者只能接受對癥支持治療，這凸顯了開發有效療法的迫切性。
就在這樣的背景下，一項發表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的研究，為破解這一困局帶來了令人振奮的希望。研究人員將目光投向了一種名為VV261的新型口服核苷前藥（prodrug），并系統評估了其對抗CHIKV的潛力，結果證明它可能成為一個強有力的候選藥物。
為了開展這項研究，研究人員主要運用了以下幾項關鍵技術方法：首先，他們利用攜帶熒光素酶報告基因的重組CHIKV感染性克隆，在細胞水平上快速篩選了核苷（酸）類似物（nucleos(t)ide analog）庫，以高效初篩活性抑制劑。其次，他們采用了基于細胞（包括BHK-21、HEK-293T、Huh-7、RD等細胞系）的多種抗病毒實驗，評估化合物對包括CHIKV亞洲譜系（CHIKV-Asian）、東-中-南非譜系（CHIKV-ECSA）以及辛德畢斯病毒（Sindbis virus, SINV）在內的多種甲病毒（alphavirus）的抑制效果，檢測指標包括病毒載量（qRT-PCR定量）、病毒蝕斑和報告基因活性。此外，研究運用了時間添加實驗、核苷競爭實驗和CHIKV復制子（replicon）系統來深入探究VV261的作用階段和機制。關鍵的體內藥效評估則在干擾素α/β受體基因敲除（IFNAR knockout, A129）小鼠模型中進行，通過足墊接種病毒，口服給藥，隨后檢測靶組織（如踝關節、腕關節、脾臟）中的病毒滴度、病毒RNA拷貝數以及一系列炎癥因子（如IL-6、TNF-α、CXCL10等）的表達水平，并觀察足部腫脹、臨床評分等疾病表型，以綜合評價VV261在活體內的抗病毒效力及對炎癥的緩解作用。
VV261在體外能有效抑制CHIKV等多種甲病毒
研究人員首先通過高通量篩選，從一個核苷（酸）類似物庫中初步鑒定出包括4’-氟尿苷（4’-FlU）、N4-羥基胞苷（NHC）和利巴韋林（ribavirin）在內的幾種具有抗CHIKV活性的化合物。值得注意的是，一種名為VV261的新型化合物在篩選中顯示出超過90%的抑制率。VV261是4’-FlU的雙前藥，設計用于改善4’-FlU的化學穩定性和藥代動力學性質。進一步的細胞實驗表明，VV261能有效抑制CHIKV-Asian、CHIKV-ECSA以及另一種甲病毒SINV的復制，其半數有效濃度（EC50）在納摩爾級別。機制研究表明，VV261主要作用于病毒進入細胞后的復制階段，其抗病毒作用可被外源添加的尿苷（uridine）和胞苷（cytidine）競爭性拮抗，提示它作為一種嘧啶類似物（pyrimidine analog），通過干擾新生CHIKV RNA的合成來發揮作用。
VV261在CHIKV感染的小鼠模型中展現出顯著療效
在更為復雜的活體環境中，研究人員使用A129小鼠模型評估了VV261的療效。口服VV261能顯著減輕病毒感染引起的足墊腫脹。更重要的是，在劑量依賴性地降低感染側踝關節、對側踝關節及腕關節等靶組織中的病毒滴度和病毒RNA拷貝數方面，VV261表現出強大效力。在10毫克每公斤體重（mpk）的劑量下，病毒滴度可被抑制至檢測限以下，其效果與陽性對照藥物法匹拉韋（Favipiravir, T-705）在400 mpk劑量下的效果相當。VV261治療還能顯著降低關節、脾臟等組織中IL-6、TNF-α、CXCL10等關鍵炎癥因子的表達水平，緩解病毒感染引發的炎癥風暴。同時，VV261治療也降低了血清中的病毒RNA水平，表明其可能有助于阻斷病毒血癥（viremia），從而減少通過蚊蟲傳播的風險。
VV261具有作為抗CHIKV臨床候選藥物的良好潛力
綜合體外和體內數據，本研究得出的核心結論是：口服核苷前藥VV261在臨床前研究中展現出對抗基孔肯雅病毒的卓越潛力。它不僅能在細胞水平強效抑制多種CHIKV毒株及SINV的復制，其作用機制是作為嘧啶類似物干擾病毒RNA合成；更重要的是，在CHIKV感染的動物模型中，低劑量（5-10 mpk）的VV261就能顯著降低多種靶組織中的病毒載量，有效緩解由感染引發的炎癥反應，其效力堪比高劑量的陽性對照藥T-705。討論部分進一步指出，VV261已在2024年獲準在中國開展針對發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）的I期臨床試驗，其在大鼠中的急性毒性研究顯示不良反應劑量（500 mpk）遠高于本研究有效劑量，安全窗口較寬。基于臨床前藥代動力學數據推算，人體口服10 mpk VV261后，其活性代謝物4’-FlU的最大血藥濃度預計可達其抑制CHIKV的EC50值的約9000倍，這為其在人體中可能達到的有效性提供了樂觀的理論依據。因此，考慮到當前抗擊基孔肯雅熱的迫切臨床需求，這項研究強烈支持將VV261推進至臨床研究階段，以驗證其治療基孔肯雅熱的實際療效，這有望為應對這一重要的全球性公共衛生問題提供一種全新的口服治療選擇。
