《Translational Psychiatry》：Genetic risk of chronic pain conditions associated with risk of suicide death through an integrative analysis of EHR and genomics data
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本研究聚焦慢性疼痛與自殺死亡之間未被充分揭示的遺傳關聯。為探究二者的共享遺傳易感性，研究人員整合猶他州自殺死亡研究（USMRS）隊列的全基因組測序與電子健康記錄（EHR）數據，通過計算多種慢性疼痛類型的多基因風險評分（PGS），系統評估了其與自殺死亡風險的關聯。結果顯示，多種慢性疼痛（MCP）和慢性廣泛性疼痛（CWP）的PGS與自殺死亡顯著相關，且此關聯不依賴于臨床疼痛診斷或性別。此外，還發現了單關節關節炎、背痛、慢性炎性脫髓鞘性多神經�。–IDP）等特定疼痛類型的PGS與自殺風險的相關性。該研究揭示了慢性疼痛與自殺死亡之間存在顯著的遺傳重疊，提示共享的遺傳基礎可能是二者共病的重要機制，為從遺傳病因學角度理解自殺風險、識別高危亞群提供了新見解。
在全球范圍內，自殺是重大的公共衛生問題，其背后是復雜的遺傳基礎和多元的風險因素。長期以來，精神疾病與自殺的關聯備受關注，但許多自殺死亡者并沒有明確的精神疾病診斷。近年來，研究者的目光開始投向軀體健康狀況，特別是慢性疼痛。慢性疼痛是一種普遍存在且高度遺傳性的疾病，大量流行病學證據表明，慢性疼痛患者自殺的風險顯著高于普通人群。這引發了一個關鍵的科學問題：慢性疼痛與自殺死亡之間密切的臨床關聯，究竟是疼痛本身帶來的生理心理折磨所致，還是背后存在共同的遺傳“土壤”在驅動？目前，從遺傳學角度系統探討不同慢性疼痛類型與自殺死亡風險關聯的研究尚不充分，這限制了我們從根源上理解風險機制并進行精準預防的能力。
為了回答這個問題，一項發表在《Translational Psychiatry》上的研究，通過整合電子健康記錄（EHR）和基因組學數據，對慢性疼痛與自殺死亡的遺傳重疊進行了深入的整合分析。研究人員利用猶他州自殺死亡率研究（USMRS）的資源，對986名具有歐洲血統的自殺死亡者（SD）和415名人口學匹配的無病對照進行了全基因組測序。他們基于公開發表的大規模全基因組關聯研究（GWAS）的匯總統計數據，計算了七種不同類型慢性疼痛的多基因風險評分（PGS），并檢驗了這些PGS與自殺死亡狀態之間的關聯。該研究的核心目標是評估不同慢性疼痛類型的遺傳風險是否獨立地、或與臨床診斷協同地，增加自殺死亡的風險，從而揭示潛在的共享遺傳病因。
為開展此項研究，研究人員主要應用了幾項關鍵技術方法。首先是基于大型隊列（USMRS）的樣本與數據整合，該隊列提供了自殺死亡者的全基因組測序數據以及與猶他州人口數據庫（UPDB）關聯的長達二十年的全州電子健康記錄。其次，研究利用國際疾病分類（ICD）診斷代碼和表型代碼（Phecode）來定義臨床慢性疼痛診斷。第三，核心分析方法是多基因風險評分（PGS）計算，使用PRSice-2軟件，基于已發表的多種慢性疼痛GWAS匯總數據，在研究對象中生成標準化的PGS。第四，統計上采用廣義邏輯回歸模型分析PGS與自殺死亡狀態的關聯，并調整性別和祖先主成分（PCs）作為協變量。此外，還進行了性別分層分析、按疼痛診斷分層分析、四分位數風險組比較、多變量邏輯回歸以識別獨立關聯的疼痛類型，以及連鎖不平衡評分回歸（LDSC）分析以評估不同疼痛類型間的遺傳相關性。最后，還通過孟德爾隨機化（MR）分析探索潛在的因果關系，并進行了控制精神疾病等混雜因素的敏感性分析。
PGS反映了臨床慢性疼痛診斷的患病率
在自殺死亡案例中，有17.24%具有慢性疼痛診斷史。無論是多部位慢性疼痛（MCP）還是慢性廣泛性疼痛（CWP）的PGS，在有慢性疼痛診斷的案例中均顯著高于無診斷的案例，表明計算的PGS能夠有效反映臨床表型。
慢性疼痛PGS與自殺死亡風險的關聯
PGSMCP和PGSCWP作為連續變量，均與自殺死亡狀態顯著相關。與對照組相比，自殺死亡組具有更高的PGSMCP和PGSCWP。當將人群按PGS四分位數分組時，處于最高PGS四分位數組的個體，其自殺死亡的患病率也顯著高于最低四分位數組。
對照組、SD-NCP和SD-CP三組間的PGS比較
為了評估臨床慢性疼痛診斷是否影響PGS與自殺風險的關聯，研究比較了對照組、無慢性疼痛診斷的自殺死亡者（SD-NCP）和有慢性疼痛診斷的自殺死亡者（SD-CP）。結果顯示，PGSMCP和PGSCWP在SD-NCP和SD-CP組中均顯著高于對照組。更重要的是，無論個體是否有慢性疼痛的臨床診斷史，處于最高PGS四分位數組的個體自殺死亡風險都更高。這表明遺傳關聯獨立于臨床診斷而存在，但臨床疼痛診斷的存在會進一步放大這種風險。
性別相關效應的評估
性別分層分析顯示，PGSMCP和PGSCWP與自殺死亡的關聯在男性和女性中均顯著。在最高與最低PGS四分位數組的比較中，也觀察到了一致的結果。
擴展的特定疼痛類型PGS關聯分析
除了廣泛的疼痛類型，研究還擴展分析了五種特定的疼痛狀況：單關節關節炎、背痛、慢性炎性脫髓鞘性多神經病（CIDP）、腸易激綜合征和膝關節痛。其中，單關節關節炎、背痛和CIDP的PGS與自殺死亡顯著相關。性別分層分析發現，腸易激綜合征的PGS僅在男性中與自殺死亡相關。
不同疼痛類型間的遺傳關系
連鎖不平衡評分回歸（LDSC）分析顯示，MCP、CWP和背痛等幾種慢性疼痛類型之間存在高度的遺傳相關性，提示共同的遺傳機制可能貢獻于它們與自殺風險的關聯。有趣的是，CIDP與其他疼痛條件均無顯著的遺傳相關性，盡管其PGS與自殺風險獨立相關。
多變量關聯測試
由于不同慢性疼痛類型間存在遺傳相關性，研究進行了多變量邏輯回歸測試，以評估所有疼痛類型PGS對自殺死亡風險的特異性關聯。結果顯示，MCP、CWP、單關節關節炎和CIDP這四種疼痛類型的PGS仍然與自殺死亡風險顯著獨立相關。
控制精神疾病后的關聯分析
在控制物質使用障礙、焦慮癥、雙相情感障礙、重度抑郁癥、阿片類藥物使用障礙和睡眠相關障礙等精神疾病后，PGSMCP和PGSCWP與自殺死亡的關聯仍然顯著。然而，PGSCIDP在控制焦慮和重度抑郁癥后失去了顯著性，PGS單關節關節炎在控制睡眠障礙后也不再顯著，提示精神疾病表型可能調節了部分特定疼痛類型的關聯效應。
孟德爾隨機化分析
孟德爾隨機化分析未發現任何慢性疼痛類型與自殺死亡之間存在因果關系的證據。
基于PRS-CS方法的分析驗證
作為敏感性分析，使用另一種PGS計算方法PRS-CS得到的結果與主要分析基本一致，支持了研究發現的穩健性。
該研究的結論與討論部分深刻闡釋了其發現的意義。研究表明，多種慢性疼痛類型與自殺死亡風險存在顯著的多基因重疊，支持了先前雙胞胎研究的觀點，即共享的分子機制（如共享的遺傳病因）而非疼痛狀況本身的生理效應，可能是這兩種現象共現的重要原因。最關鍵的是，這種共享的遺傳風險不依賴于慢性疼痛的臨床診斷。這意味著，即使一個人尚未被診斷為慢性疼痛，其遺傳背景中蘊含的疼痛易感風險也可能同時增加其自殺風險。因此，僅治療慢性疼痛癥狀可能無法完全消除潛在的自殺風險。反之，臨床疼痛診斷的存在與遺傳風險產生協同效應，共同推高風險。這提示，整合了EHR和遺傳信息的風險模型，有望更早、更精準地識別高危個體。
研究揭示了不同疼痛類型與自殺風險關聯的異質性。MCP和CWP在臨床和遺傳上高度相關，但在多變量分析中仍顯示出對自殺風險的獨立貢獻，提示它們的遺傳結構存在獨特之處。更具啟示性的發現是關于慢性炎性脫髓鞘性多神經�。–IDP）。CIDP的遺傳特征與其他疼痛類型迥異，且與自殺風險獨立相關，這指向了一種不依賴于常見疼痛通路的、獨特的神經病理性疼痛與自殺風險的共享遺傳機制，可能幫助識別一個特定的自殺高風險亞群。
盡管通過PGS四分位數分組比較顯示了未來用于風險分層的潛在應用價值，但本研究也存在若干局限性。樣本中女性數量相對較少，對照樣本量也小于案例組，可能影響統計效能，特別是性別特異性關聯的分析。研究人群僅限于歐洲血統個體，結論的外推性需謹慎。此外，孟德爾隨機化未發現因果關系，但作者指出未來更大樣本的研究可能提供更多信息。
總之，這項整合基因組學與電子健康記錄的研究，首次系統描繪了多種慢性疼痛類型與自殺死亡風險之間的遺傳關聯圖譜。它從遺傳病因學視角深化了對這一重大臨床共病的理解，表明結合遺傳和臨床風險因素能更好地識別遺傳重疊、潛在的因果方向或特定基因通路。這些發現不僅為理解自殺的異質性提供了新視角，也為未來開發針對具有高遺傳性疼痛易感性的自殺高危亞群的預防和干預策略，奠定了重要的科學基礎。
