《Scientific Reports》：Safety and biodistribution of intrathecal administration of mesenchymal stem cells (MSCs) and neurotrophin-releasing nanoparticles in a porcine CSF-guided delivery model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) drug discovery
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本文針對肌萎縮側索硬化癥(ALS)有效治療靶點難尋的困境，研究人員在豬模型上開展了一項鞘內遞送間充質基質/干細胞(MSCs)聯合神經營養因子(NTs)納米粒的臨床前安全性評估。結果表明，該聯合療法未引起不良反應，并表現出全身性抗炎潛力，干細胞可隨腦脊液(CSF)遷移并定位于脊髓與腦實質。這為未來ALS疾病特異性模型的療效研究奠定了轉化平臺基礎。
肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)，俗稱“漸凍癥”，是一種令人絕望的神經退行性疾病。患者的運動神經元會不可逆轉地死亡，導致進行性的肌肉無力、萎縮，最終癱瘓并因呼吸衰竭而離世。更棘手的是，ALS的病因復雜，涉及遺傳、炎癥、氧化應激等多重因素，這使得尋找一個“萬能”的、能顯著延緩或阻止疾病進展的藥物靶點變得異常困難。盡管科學家們不斷嘗試，但目前可用的治療方法選擇有限，療效也遠未滿足患者需求。因此，探索新的治療策略迫在眉睫。
近年來，干細胞療法和神經營養因子(NTs)成為了研究熱點，它們被寄予厚望。干細胞，特別是間充質基質/干細胞(Mesenchymal Stromal/Stem Cells, MSCs)，擁有強大的自我更新、分化和分泌能力，它們能釋放一系列營養因子，具有顯著的神經保護、免疫調節和抗炎特性。而神經營養因子，如腦源性神經營養因子(BDNF)等，是維持神經元存活、生長和功能所必需的關鍵蛋白質。理論上，將MSCs的“修復工廠”作用和NTs的“營養支持”作用結合起來，可能為受損的運動神經元提供雙重保護。然而，如何將這兩種“治療武器”精準、安全地輸送到被血腦屏障(BBB)嚴密保護的脊髓和大腦病灶區域，是一個巨大的技術挑戰。直接向腦脊液(CSSF)循環系統內注射的鞘內給藥(intrathecal administration)方式，繞過了血腦屏障，是遞送大分子和細胞藥物的理想途徑。但在此之前，我們必須先在大型動物模型中系統地驗證這種聯合療法的安全性和它們在體內的“行蹤”（即生物分布），這是邁向人體臨床試驗不可逾越的關鍵一步。
為了回答這個核心問題，一項嚴謹的臨床前研究在豬身上展開，研究成果最終發表在《Scientific Reports》上。研究人員建立了一個與ALS治療開發相關的豬鞘內給藥模型。他們設置了四個實驗組進行比較：一組注射生理鹽水與神經營養因子納米粒(NTs)；一組注射脂肪來源的干細胞(ASCs)與NTs；一組注射沃頓膠來源的MSCs(WJ-MSCs)與NTs；以及一組僅進行脊髓穿刺的對照組。研究團隊運用了多種尖端技術來全方位評估治療的安全性。他們通過磁共振成像(MRI)無創地觀察了腦和脊髓的結構是否有異常；通過血液學和生化分析監測了全身性的生理指標變化；通過分析腦脊液成分評估了局部微環境反應；最后通過組織學檢查在微觀層面確認了器官組織有無損傷。同時，他們還追蹤了注射的MSCs在體內的遷移和分布情況。
安全性評估結果
綜合所有評估手段，研究得出了令人鼓舞的安全性結論。無論是影像學、血液指標、腦脊液分析還是組織病理學檢查，均未觀察到與治療相關的顯著不良反應或系統性改變。一個有趣的發現是，在接受了NTs以及NTs聯合MSCs治療的動物中，血液中的C反應蛋白(CRP)水平有所下降。CRP是體內炎癥反應的一個關鍵標志物，其水平降低提示這種聯合治療方案可能引發了全身性的抗炎效應，這對于控制ALS病程中伴隨的神經炎癥具有積極意義。
MSCs的生物分布
關于MSCs進入體內后的“行蹤”，研究提供了清晰的圖像。結果顯示，注射的MSCs能夠很好地適應并利用腦脊液循環系統。它們隨著腦脊液的流動發生遷移，并最終成功地“定居”在目標組織周圍——即脊髓和腦實質(parenchyma)區域。這表明鞘內給藥途徑能有效地將治療性細胞遞送至中樞神經系統的病變部位。
研究結論與展望
這項研究清晰地證明，在大動物（豬）模型中，通過鞘內途徑聯合遞送間充質干細胞(MSCs)和神經營養因子釋放納米粒(NTs)，在短期內具有良好的安全性和耐受性。治療未引起預期外的毒性反應，甚至顯示出潛在的全身抗炎益處。更重要的是，該研究明確了MSCs在鞘內給藥后的生物分布模式，證實了它們能夠靶向聚集于脊髓和大腦。這些初步但堅實的數據，為后續在疾病特異性的ALS模型（例如表達突變SOD1基因的模型）中開展療效研究提供了關鍵的“安全通行證”和實驗框架。它建立了一個寶貴的轉化研究平臺，使得未來可以在此基礎上，進一步驗證該聯合療法能否在更真實模擬人類ALS緩慢、異質性、多系統病變特征的疾病模型中，切實延緩神經退行性變、改善運動功能。這項工作標志著在探索ALS新型細胞與分子聯合療法的漫長道路上，邁出了從概念驗證通向臨床轉化至關重要的一步。
