《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Early Recurrent Hepatocellular Carcinoma with CK19 Positive Receiving Transarterial Chemoembolization After Surgical Resection: A Novel Risk Model Study
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本綜述聚焦CK19陽性表達的肝細胞癌（HCC）患者術后早期復發后，接受經動脈化療栓塞（TACE）治療后的預后。文章深入探討了該亞型腫瘤更具侵襲性的生物學行為及對TACE可能的治療抵抗，并構建了一個整合了CK19表達分級、是否轉移、TACE治療次數及是否聯合全身治療等多個因素的預后列線圖（Nomogram）模型。該模型具有良好的區分度與預測準確性，為臨床識別高危患者、優化個體化治療決策提供了重要工具。
引言
肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其臨床異質性顯著，不同亞型的生物學行為和預后差異巨大。其中，細胞角蛋白19（Cytokeratin 19, CK19）陽性表達的HCC亞型尤為值得關注。CK19是膽管上皮細胞和肝祖細胞的標志物，其在HCC中的表達與更具侵襲性的腫瘤行為、更差的總體生存率以及肝切除術后更高的早期復發風險密切相關。研究表明，CK19陽性HCC細胞具有干細胞樣特性，且與對化療和局部治療（如TACE）的抵抗性相關。盡管TACE是治療HCC的常用手段，但CK19陽性腫瘤可能對其反應更差。因此，深入研究此亞型患者的預后因素并構建個體化的預測工具，對于改善臨床管理策略至關重要。
材料與方法
本研究回顧性分析了2014年1月至2023年12月期間，在兩所中心接受TACE治療的82例肝切除術后早期復發（術后2年內）且CK19表達陽性的HCC患者。通過免疫組織化學方法檢測術后肝組織標本中的CK19表達，并根據陽性細胞比例將其分為I級（局灶陽性）、II級（+）和III級（++）。收集的數據包括人口統計學特征、腫瘤特征、肝功能Child-Pugh分級、治療方案（是否聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和/或免疫檢查點抑制劑（ICIs）等。研究比較了不同組患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），采用COX回歸分析確定獨立的預后因素，并基于此構建了預測OS的列線圖模型。模型的區分度和校準度分別通過受試者工作特征曲線（ROC）、校準曲線和一致性指數（C-index）進行評估。
結果
患者數據與生存分析
在82例患者中，大多數為乙型肝炎相關HCC。根據CK19表達分級，I級34例，II級37例，III級11例。治療方案包括：單獨TACE（47例）、TACE聯合TKI（10例）、TACE聯合ICI（5例）、TACE聯合TKI和ICI（20例）。中位隨訪時間為305天，中位復發時間為194天。
生存分析顯示，CK19表達分級與患者生存顯著相關。隨著CK19表達級別升高，患者的中位OS明顯縮短：I級為1500天，II級為518天，III級僅為312天。PFS也呈現相同趨勢，級別越高，中位PFS越短。此外，與僅接受TACE治療的患者相比，接受TACE聯合任何形式的全身治療（靶向和/或免疫治療）的患者，其OS顯著延長（801天 vs. 486天）。特別是在TACE聯合靶向及免疫治療（TKI+ICI）的亞組中，OS獲益更為明顯。
預后因素與列線圖模型
多因素COX回歸分析確定了四個獨立的預后因素：
- 1.
風險因素：CK19表達級別（風險比HR=3.127）和存在遠處轉移（HR=2.349）。
- 2.
保護因素：TACE治療次數（HR=0.814）和聯合全身治療（HR=0.337）。
基于這四個因素構建的列線圖模型顯示出優異的預測性能。該模型在預測1年和2年生存率的曲線下面積（AUC）分別達到0.859和0.916，C-index為0.794。校準曲線顯示模型的預測概率與實際觀測結果具有高度一致性。
討論
本研究證實，CK19陽性是HCC術后早期復發患者不良預后的強預測因子。高CK19表達與更短的OS和PFS相關，其生物學行為更接近膽管癌，表現出更強的侵襲和轉移潛能。TACE治療次數和聯合系統治療（靶向和免疫治療）被確定為重要的保護性因素，能顯著改善患者生存。
從機制上看，CK19的表達與復雜的信號通路網絡相關，包括轉化生長因子-β（TGF-β）、MAPK/JNK、MEK-ERK1/2等，這些通路參與了腫瘤的侵襲、增殖和免疫逃逸。針對TGFβ受體1（TGFβR1）或血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）的抑制劑（如LY2157299、瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼等）在臨床前研究中顯示出對CK19陽性HCC的潛在療效。此外，CK19陽性HCC的腫瘤免疫微環境通常呈現免疫抑制狀態，調節性T細胞（Tregs）和PD-L1+CD4+T細胞比例較高，這為聯合免疫檢查點抑制劑治療提供了理論依據。本研究中的個案顯示，TACE聯合阿替利珠單抗（atezolizumab）和貝伐珠單抗（bevacizumab）治療取得了良好預后。
本研究構建的列線圖模型成功整合了關鍵臨床病理因素，為臨床醫生提供了一個直觀、量化的工具，用于評估CK19陽性復發HCC患者接受TACE治療后的個體化死亡風險，從而有助于早期識別高危患者并制定更積極的聯合治療方案，最終為患者帶來生存獲益。當然，本研究作為一項回顧性研究，存在樣本量有限、選擇偏倚等局限性，且模型尚未進行外部驗證，其普適性有待未來更大規模的前瞻性研究進一步證實。
