《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Cutting to the core: Proteases in the tumor–bone interface and metastatic progression
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本文綜述了MMPs和貓hepsins在乳腺癌及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的調(diào)控機(jī)制，包括促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、激活破骨細(xì)胞及骨微環(huán)境重塑，并探討其作為潛在治療靶點(diǎn)的潛力。
里迪·博拉（Ridhi Bhola）|里根·斯特金（Reegan Sturgeon）|拉凱什·K·辛格（Rakesh K. Singh）
內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)系，985845 內(nèi)布拉斯加醫(yī)學(xué)中心，奧馬哈，NE 68198-5845，美國(guó)
摘要
蛋白酶是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織蛋白酶在乳腺癌和前列腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著核心作用。這些酶能夠降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)腫瘤與間質(zhì)細(xì)胞的相互作用，并推動(dòng)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（EMT），從而增強(qiáng)腫瘤的侵襲性。除了原發(fā)腫瘤部位外，蛋白酶還參與轉(zhuǎn)移過(guò)程的多個(gè)步驟，包括血管內(nèi)滲（intravasation）、免疫逃逸（immune evasion）和血管外滲（extravasation）。重要的是，MMPs和組織蛋白酶還能通過(guò)激活破骨細(xì)胞（osteoclasts）、釋放與基質(zhì)結(jié)合的生長(zhǎng)因子（growth factors），以及持續(xù)引發(fā)骨破壞的惡性循環(huán)（vicious cycle of bone destruction），來(lái)支持腫瘤在骨微環(huán)境中的定植和生長(zhǎng)。鑒于其多方面的作用，MMPs和組織蛋白酶成為治療骨轉(zhuǎn)移性乳腺癌和前列腺癌的有希望的治療靶點(diǎn)。
引言
癌癥是美國(guó)第二大死亡原因[1]。在所有類型的癌癥中，前列腺癌在男性中最為常見(jiàn)，約占病例的30%；而乳腺癌在女性中最為普遍，占比約為32%[1]。與癌癥相關(guān)的死亡主要原因之一是轉(zhuǎn)移，尤其是轉(zhuǎn)移到骨骼[2][3]。研究表明，高達(dá)75%的乳腺癌或前列腺癌患者會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[4][5]。
根據(jù)斯蒂芬·佩吉特（Stephen Paget）的“種子與土壤”理論，轉(zhuǎn)移發(fā)生在原發(fā)腫瘤部位的癌細(xì)胞（“種子”）在宿主微環(huán)境（“肥沃的土壤”）中擴(kuò)散并生長(zhǎng)時(shí)。因此，癌細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間的雙向相互作用對(duì)于維持轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)至關(guān)重要[6]。乳腺癌（BCa）和前列腺癌（PCa）細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)骨骼的極強(qiáng)趨向性。這些癌細(xì)胞通過(guò)一種稱為“骨模擬”（osteomimicry）的過(guò)程，表達(dá)特定的骨相關(guān)因子以適應(yīng)并在骨微環(huán)境中存活[7][8]。
轉(zhuǎn)移過(guò)程始于原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，隨后是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的誘導(dǎo)，使細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力。這些細(xì)胞隨后穿透基底膜并侵入細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），這一過(guò)程得到免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的輔助。之后，腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管內(nèi)滲進(jìn)入血液并存活下來(lái)，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。隨后，腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移部位（如骨骼）從血管中滲出，這些部位已經(jīng)通過(guò)腫瘤衍生因子和免疫細(xì)胞的作用具備了支持腫瘤定植的條件。接下來(lái)，擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種腫瘤/間質(zhì)因子與骨微環(huán)境相互作用，最終引發(fā)骨溶解性轉(zhuǎn)移[9]（見(jiàn)圖1）。
生理性的骨重塑涉及骨形成（osteogenesis）和骨溶解（osteolysis）之間的復(fù)雜平衡。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入轉(zhuǎn)移微環(huán)境（骨骼）時(shí)，它們的活動(dòng)會(huì)破壞這種平衡。從臨床角度來(lái)看，骨轉(zhuǎn)移常伴有劇烈疼痛、骨折、高鈣血癥以及運(yùn)動(dòng)能力下降，顯著增加患者的發(fā)病率和死亡率[10]。歷史上，轉(zhuǎn)移性乳腺癌被歸類為骨溶解性的，而轉(zhuǎn)移性前列腺癌則被認(rèn)為是骨形成的[9]。然而，最近的研究表明，這兩種癌癥在骨微環(huán)境中都表現(xiàn)出破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性[11]。這種骨重塑過(guò)程主要由腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境中的間質(zhì)成分之間的相互作用調(diào)控，這種復(fù)雜的相互作用由多種調(diào)節(jié)分子如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶驅(qū)動(dòng)[12]。
蛋白酶是一類具有水解肽鍵能力的異質(zhì)性酶。它們共同構(gòu)成了人類基因組中最大的蛋白質(zhì)家族之一，包含大約580種基因編碼的水解酶。根據(jù)其不同的催化機(jī)制，蛋白酶被分為五大類：金屬蛋白酶（metalloproteinases）、半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases）、天冬氨酸蛋白酶（aspartic proteases）、絲氨酸蛋白酶（serine proteases）和蘇氨酸-蛋白酶（threonine-proteases）[13]。研究表明，蛋白酶通過(guò)直接或間接激活不同的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，以及改變黏附分子，從而在調(diào)節(jié)腫瘤-間質(zhì)相互作用中發(fā)揮重要作用，有利于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程。其中，主要調(diào)節(jié)腫瘤-間質(zhì)相互作用的兩個(gè)亞家族是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織蛋白酶（cathepsins）[14]。
本綜述將重點(diǎn)介紹MMPs和組織蛋白酶在乳腺癌和前列腺癌微環(huán)境中調(diào)節(jié)腫瘤-間質(zhì)相互作用的作用，以促進(jìn)癌癥的進(jìn)展和骨轉(zhuǎn)移的建立。
部分內(nèi)容摘要
基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）
MMPs是一類依賴鋅的蛋白酶，能夠降解多種細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分[15]。盡管MMP家族的酶由不同的基因編碼，但它們具有一些結(jié)構(gòu)和功能上的共同特征。MMPs是多結(jié)構(gòu)域蛋白，由一個(gè)高度保守的催化核心、前導(dǎo)結(jié)構(gòu)域（predomain）和前結(jié)構(gòu)域（prodomain）組成。催化核心結(jié)構(gòu)域包含鋅離子（Zn+的結(jié)合位點(diǎn)，這對(duì)蛋白酶的降解能力至關(guān)重要。
原發(fā)腫瘤微環(huán)境中的蛋白酶
正常情況下，前列腺和乳腺中的細(xì)胞生長(zhǎng)受到周?chē)鶨CM的嚴(yán)格調(diào)控，這種調(diào)控通過(guò)激活受體和隔離生長(zhǎng)因子來(lái)實(shí)現(xiàn)。相比之下，癌細(xì)胞通過(guò)蛋白酶降解ECM來(lái)規(guī)避這些調(diào)控機(jī)制，在ECM中不受控制地增殖[26]。蛋白酶不僅參與了原發(fā)腫瘤的形成，還由腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中的各種間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。
腫瘤的血管內(nèi)滲、血液循環(huán)中的存活和血管外滲
當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵入ECM后，下一步是它們進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)（intravasation）。乳腺癌和前列腺癌主要通過(guò)血管的高血管化、可滲透的血管生成以及促進(jìn)血液傳播的趨化因子信號(hào)，進(jìn)入血管系統(tǒng)（Fig. 3）。
骨轉(zhuǎn)移中的蛋白酶
骨轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要一個(gè)預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境（PMN），即一個(gè)有利于轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和定植的特化骨微環(huán)境。形成一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞和分子網(wǎng)絡(luò)對(duì)于將健康的骨微環(huán)境重塑為適合轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的“土壤”是必需的。蛋白酶作為癌癥進(jìn)展的治療靶點(diǎn)
蛋白酶抑制劑是一類旨在調(diào)節(jié)蛋白酶活性的治療藥物，而蛋白酶在癌癥中常常失調(diào)。已有幾種蛋白酶抑制劑在乳腺癌和前列腺癌的治療研究和臨床試驗(yàn)中得到探索[114]。其中，天然抑制劑來(lái)自內(nèi)源性蛋白質(zhì)或微生物產(chǎn)物，包括能夠在生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)MMP活性的工程組織蛋白酶抑制劑（TIMPs）。然而，這些抑制劑面臨一些挑戰(zhàn)...結(jié)論
像MMPs和組織蛋白酶這樣的蛋白酶不僅僅是降解酶，還是強(qiáng)大的信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)，它們?cè)谠l(fā)腫瘤部位和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移微環(huán)境中積極重塑腫瘤微環(huán)境。通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的組成、激活生長(zhǎng)因子以及影響免疫反應(yīng)，它們?cè)谌橄侔┖颓傲邢侔┑倪M(jìn)展中起著核心作用。盡管基于強(qiáng)有力的預(yù)后價(jià)值和有希望的臨床前數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)出了蛋白酶抑制劑，但它們的臨床效果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證...
倫理批準(zhǔn)
我們的研究數(shù)據(jù)來(lái)源于PubMed和Google Scholar，其中包含公開(kāi)可用的數(shù)據(jù)。本研究未申請(qǐng)倫理批準(zhǔn)。
資金支持
本工作部分得到了國(guó)家癌癥研究所和國(guó)立衛(wèi)生研究院的資助（R01CA228524、Cancer Center Support Grant（P30CA036727，R.K.S.）。我們感謝塞繆爾·M·科恩（Samuel M. Cohen）和珍妮特·L·科恩（Janet L. Cohen）教授提供的慷慨支持。
利益沖突聲明
作者聲明與本文的發(fā)表無(wú)關(guān)任何利益沖突。
術(shù)語(yǔ)表
- ADP
- 腺苷二磷酸（Adenosine Diphosphate）
細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix）
EMT上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition）
ERα | 雌激素受體α（Estrogen Receptor Alpha） | ET-1 | 內(nèi)皮素-1（Endothelin-1） | EVs | 細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicles） | GATA3 | GATA結(jié)合蛋白3（GATA Binding Protein 3） | HIF-1A | 缺氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha） | HPCs | 造血祖細(xì)胞（Hematopoietic Progenitor Cells） | IGFBP-3 | 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3） | IL-2Rα | 白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2） |
