前列腺特異性抗原（PSA）篩查前列腺癌（PCa）的歷史波折，雖然降低了死亡率，但也引發了過度診斷和治療擔憂。前列腺癌死亡率的種族差異在所有主要癌癥中最為顯著，其中可補救的最大因素是早期檢測不足。在美國黑人聚居區，晚期診斷很常見，初級保健醫生對PSA篩查的價值和最佳方法也存在不確定性。為其他主要癌癥制定的風險適應篩查協議已被證明能改善風險與獲益的平衡，但相關機構對支持PCa風險適應篩查一直持謹慎態度，部分原因是缺乏實證數據支持。本研究旨在高危人群服務的聯邦合格健康中心網絡中，開展一項以初級保健醫生為重點的干預試驗，以評估“智能”PSA指南對篩查行為和活檢結果的影響。

干預的直接對象是初級保健醫生和診所工作人員，通過電子健康記錄和實驗室數據庫衡量干預影響。研究人群為芝加哥Mile Square健康中心（MSHC）六個社區診所的、無前列腺癌病史的35歲及以上男性門診患者。MSHC是伊利諾伊大學芝加哥分校的一部分。干預期自2020年11月11日至2022年2月28日，對照期為2017年至2019年的匹配日期。所有研究數據均來自電子健康記錄和實驗室數據庫。

伊利諾伊大學癌癥中心前列腺癌工作組創建了一個多學科委員會，制定了風險適應PSA篩查指南，旨在解決四個問題：何時開始篩查、復檢頻率、何時停止篩查以及轉診泌尿科的PSA閾值，同時考慮種族、家族史和PSA水平。指南如圖所示。干預要素包括向初級保健醫生進行宣講、診室內提醒、現場訪問、患者手冊和海報。在基線和12個月后對初級保健醫生進行了調查。為PSA>4的患者分配了患者導航員以促進轉診。

主要終點是比較研究期間PSA篩查累積發生率的差異，表示為每100名符合條件患者的篩查事件數。通過多變量邏輯回歸分析，調整年齡、種族、總就診次數、既往PSA、既往前列腺活檢和就診地點六個預設變量，以衡量干預期間篩查的獨立相對比值。通過分層分析調查效應修正。比較了PSA水平在<4、4-10和>10 ng/mL閾值間的分布，并比較了活檢結果。

干預前和干預隊列在患者數量、年齡、黑人患者百分比和初級保健醫生數量方面相似。總體而言，接受PSA篩查的可能性在干預期間增加了76%，從每100名患者18.7次增至33.0次（Δ = 14.3；95% CI， 12.4–16.1）。在整個干預期，黑人患者接受篩查的可能性更高。在關鍵的60-69歲年齡組，黑人男性在干預期篩查率超過了非黑人男性。干預期的前四個月，觸發的PSA醫囑迅速增加，隨后保持穩定。

多變量模型顯示，篩查增加不可歸因于幾個先驗設定的潛在混雜因素。在無交互作用的基礎模型中，干預的調整比值比為2.43（95% CI， 2.17–2.71）。干預對特定患者亞組的絕對影響存在差異。一些差異表明指南得到了遵循：例如，50歲以下黑人男性的篩查發生率增加了14.5/100，而非黑人男性增加了8.5/100。此外，指南建議所有PSA在2.5–4.0 ng/mL的患者在1年后復查PSA。PSA處于臨界值的患者重復檢測率在干預期顯著超過干預期前。干預期間，篩查最有可能發生在首次就診時，但隨著總就診次數增加，篩查仍然更為頻繁。在干預期，既往PSA低于或高于4.0的患者的篩查發生率也高于無既往PSA的患者。

在干預期，通常被認為具有臨床意義的PSA濃度區間變化很小。平均對數PSA略低，但PSA的變異增加。活檢發生率在干預期增加了60%，從每100次0.57次活檢增至0.92次（Δ = 0.35；95% CI， –0.03 至 0.75）。活檢中的癌癥患病率從43%急劇上升至74%，所有前列腺癌的累積發生率增加了2.7倍（0.25 至 0.68/100，p = .007）。76%的前列腺癌分級高于GG1，GG1以上前列腺癌的發病率增加了約3倍（p = .008）。52%的前列腺癌為GG3-5，相對于對照期發病率增加了5倍。超過“有利中危”的改良國家綜合癌癥網絡風險等級癌癥的發病率也增加了約3倍。

本試驗的主要目的是確定風險適應指南對服務于多數為黑人、前列腺癌死亡率升高人群的社區健康中心網絡中初級保健醫生PSA篩查的影響。研究結果表明，初級保健醫生能夠響應低強度干預，采納并維持風險適應篩查，導致合格患者的篩查發生率大幅增加。干預效果是獨立的，且在不同亞組中并不一致，這為遵循指南提供了證據。對50歲以下黑人男性的篩查不成比例地增加，且PSA在2.5-4.0之間的患者更可能按建議重新篩查。在干預期，即使就診四次后，篩查可能性仍在增加，這表明初級保健醫生對這些患者（盡管他們更需要醫療關注）的篩查更為堅持。基線前PSA正常的患者在干預期更可能被重新檢測，而基線前PSA升高或活檢陰性的患者也更可能接受篩查。與這些令人鼓舞的發現相反，數據表明對老年男性的過度篩查可能因干預而加劇而非緩解。

正如預期，對年輕男性篩查的增加使PSA水平下移，但這一效應被無既往篩查史的老年男性的檢測所抵消。凈結果是平均PSA濃度幾乎沒有下降，處于臨床顯著范圍的患者百分比沒有變化。然而，活檢發生率大幅上升，且近四分之三的活檢結果為癌癥診斷。與PSA水平變化并行，篩查強化增加了所有風險級別的前列腺癌發病率，而對風險級別分布影響甚微。考慮到癌癥具有較長的臨床前潛伏期、檢測具有較長的提前期，以及高風險人群既往篩查暴露相對稀疏，這些活檢結果是可預測的。本質上，在大量潛伏病例存在的情況下，干預在初始階段放大了對先前診斷出的相同侵襲性癌癥模式的檢測。這意味著，將新的篩查實踐持續超過相對短暫的15個月，最終將隨著潛伏病例庫的演變，導致發病率下降和更低級別癌癥的轉變。一旦達到新的風險平衡，修改方案以減少臨床不顯著前列腺癌的檢出將至關重要。

某些研究相關的局限性應予注意。干預與新冠疫情重疊，這給初級保健醫生帶來了額外挑戰。盡管在兩次研究期間電子健康記錄軟件從Cerner轉換為Epic，意味著一些感興趣的變量無法協調和比較，但干預期患者數量和總就診次數相對未變。干預期間17.6%的患者就診通過遠程醫療進行，這與較低的篩查活動相關，表明干預影響可能被低估。雖然干預中包含了關注家族史，但由于醫療記錄中數據質量被認為不足，我們無法在分析中處理此問題。

據我們所知，這是第一個證明在高風險社區環境中執業的初級保健醫生能夠采納并維持簡單的風險適應PSA篩查方案的試驗。盡管此類方案最終可能減少潛在致命前列腺癌的發病率，但將存在一個過渡期，期間此類發病率實際上會增加。我們的結果與最近一個分解前列腺癌死亡率種族差異的模型一致，該模型發現黑人男性中臨床前疾病的負擔和診斷時侵襲性特征的更高流行率，支持了部署更好的早期檢測方法的需要。我們并不認為我們的智能PSA指南是決定性的；需要對具有中期終點的其他指南進行試驗。在近期，依賴昂貴或難以獲取的檢測方案可能在資源不足的設定中不可行。我們關注對初級保健醫生的干預，因為他們是大多數癌癥篩查的負責人，并且在間歇性護理期間的干預可能非常高效。一旦初級保健醫生被激活進行篩查，通過協調的社區外展活動激活患者將產生協同作用的重要機會。