《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：When is immunotherapy too much? The case of favorable-risk metastatic renal cell carcinoma
編輯推薦：
腎透明細胞癌（ccRCC）一線治療中，免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKIs）或雙ICIs為標準方案，但低疾病負擔、無癥狀且IMDC評分有利的患者單用VEGFR-TKIs仍具可行性。本文系統總結支持該選擇的預臨床和臨床證據，強調精準分層治療的重要性，以優化療效和減少毒性。
塞巴斯蒂亞諾·布蒂（Sebastiano Buti）|貝蒂·達拉瓦萊（Betty Dalla Valle）|亞歷山德羅·阿昆佐（Alessandro Acunzo）|皮耶特羅·圖托貝內（Pietro Tuttobene）|普里斯卡·塔馬羅齊（Prisca Tamarozzi）|弗吉尼亞·阿涅蒂（Virginia Agnetti）|米凱萊·馬費佐利（Michele Maffezzoli）|朱塞佩·路易吉·班納（Giuseppe Luigi Banna）|多梅尼科·科拉迪（Domenico Corradi）|馬泰奧·桑托尼（Matteo Santoni）
帕爾馬大學醫院腫瘤科，意大利帕爾馬市格拉姆希街14號（Via Gramsci 14），郵編43126
摘要
將免疫檢查點抑制劑（ICIs）與血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKIs）聯合使用的療法，或雙重ICI方案，目前是晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的標準治療手段。然而，根據IMDC分類標準，對于大多數預后良好的患者——尤其是那些疾病負擔較低且沒有相關癥狀的患者——一線使用VEGFR-TKIs單藥治療仍然是一個可行的選擇。本文總結了支持這一方法的臨床前和臨床證據，旨在指導腫瘤醫生制定個性化治療方案，同時盡量減少過度治療和毒性反應。
引言
根據全球癌癥觀測組織的數據，腎癌是全球第14大常見惡性腫瘤，預計2022年新增病例數為434,419例（Bray等人，2024年）。腎細胞癌（RCC）占所有腎癌病例的約90%，在歐洲和北美的發病率更高（Powles等人，2024年）。RCC在男性中的發病率通常高于女性，發病高峰年齡在60至70歲之間（Bukavina等人，2022年）。RCC的主要組織學類型包括透明細胞癌（占75-80%）、乳頭狀癌（10-15%）和嫌色細胞癌（5%）。這三種類型具有不同的分子特征、生物學行為和預后情況，因此組織病理學分類在腎癌管理中至關重要。診斷時，約55%的RCC病例為局部腫瘤，其中約50%的患者可以通過手術切除獲得治愈。相比之下，25-30%的患者被診斷為轉移性腎癌（AIOM，2024年）。此外，據估計，盡管接受了手術，仍有30-40%的初始為局部病變的RCC患者最終會出現遠處轉移（Bahadoram等人，2022年）。
在國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟（IMDC）模型中，患者被分為不同的風險類別，這有助于在臨床實踐中選擇更合適的治療方案（Heng等人，2013年）。六個獨立的預后不良預測因素包括：Karnofsky體力狀態評分低于80%、從診斷到系統性治療的時間間隔少于一年、貧血（血紅蛋白濃度超過正常范圍）、中性粒細胞增多（中性粒細胞計數超過正常范圍）、血小板增多（血小板計數超過正常范圍）以及血鈣水平低于正常范圍（Heng等人，2013年）。根據不良預后因素的數量，患者被分為“預后良好”（無因素）、“中等風險”（一個或兩個因素）和“預后不良”（至少三個因素）（Heng等人，2013年）。表1展示了根據IMDC模型被分類為“預后良好”的患者的特征及其可能的潛在原因。
ECOG：東方合作腫瘤學組；HIF：缺氧誘導因子；IL：白細胞介素；IMDC：國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟（IMDC - Heng評分）；PS：體力狀態；PTH：甲狀旁腺激素。
對于轉移性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的一線治療，ESMO和ASCO指南推薦使用程序性細胞死亡配體1（PD-1）抑制劑與血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）的組合，或兩種免疫檢查點抑制劑（ICIs）的組合（ESMO指南委員會，2024年；Singer等人，2023年；Rathmell等人，2022年）。
盡管用于RCC的個別TKIs在激酶抑制譜上有所不同，但舒尼替尼（sunitinib）、帕唑帕尼布（pazopanib）、卡博齊尼布（cabozantinib）和侖伐替尼（lenvatinib）均通過抑制VEGFR通路發揮抗血管生成作用。這些藥物是多靶點TKIs，對其他激酶也具有不同的活性；然而，它們的臨床開發、監管批準和在RCC中的治療定位主要基于其VEGFR靶向活性（Dong等人，2025年）。這種共同的生物學機制還體現在它們相似的靶點毒性特征上，包括動脈高血壓。在目前可用的藥物中，阿昔替尼（axitinib）是最具選擇性的VEGFR抑制劑（Dong等人，2025年）。因此，在本綜述中，這些藥物統稱為VEGFR靶向TKIs，同時承認它們之間的藥理學差異。
具體而言，侖伐替尼-帕博利珠單抗（lenvatinib-pembrolizumab）、阿昔替尼-帕博利珠單抗（axitinib-pembrolizumab）、卡博齊尼布-尼伏魯單抗（cabozantinib-nivolumab）和伊匹單抗-尼伏魯單抗（ipilimumab-nivolumab）被推薦作為晚期ccRCC的標準治療方案，無論患者的IMDC風險組如何（Powles等人，2024年）。然而，對于某些患者，如預后良好、轉移負擔有限或有合并癥（如活動性自身免疫疾病）的情況，單用VEGFR-TKI（如舒尼替尼或帕唑帕尼布）仍是一個可行的選擇（ESMO指南委員會，2024年；Singer等人，2023年；Rathmell等人，2022年）。值得注意的是，在專門針對中等風險和預后不良患者的CABOSUN試驗中，卡博齊尼布表現出優于舒尼替尼的效果；因此，目前其一線使用主要適用于這些風險組，而不是本綜述的主要關注對象——預后良好的患者（Choueiri等人，2018年）。
盡管VEGFR-TKI與ICIs的組合在預后良好的患者中顯示出無進展生存期（PFS）和客觀反應率（ORR）的改善，但總體生存期（OS）的益處尚未得到明確證實，而且這些方案在這一亞組中并未顯示出統計學或臨床上的顯著優勢（Powles等人，2024年）。
因此，在缺乏總體生存期益處的情況下，對于預后良好、腫瘤負擔低且無相關癥狀的患者來說，PFS和ORR的臨床意義值得質疑。因此，在實際臨床環境中準確識別和描述這一患者亞群至關重要。最近的研究表明，這些患者通常無癥狀，之前已接受過腎切除術，組織學類型為透明細胞癌，轉移局限于胰腺等器官（Roviello等人，2025年）。
本綜述的目的是探討可能幫助腫瘤醫生為預后良好的患者選擇最佳治療方案的理論依據。
臨床前數據
與大多數實體瘤不同，RCC對傳統化療具有中等程度的抗性（Buti等人，2013年）。然而，由于其顯著的但異質性的特征，如新生血管形成、免疫細胞浸潤和PD-ligand1表達，RCC對調節免疫反應的藥物和針對VEGF/VEGFR信號通路的靶向治療表現出更高的敏感性（Buti等人，2013年）。值得注意的是，Von...
隨機臨床研究（RCTs）
在預后良好的患者中進行的研究顯示，組合治療組的無進展生存期（mPFS）優于單藥治療組，在表2報告的四個研究中有三個研究符合這一結果。具體來說，ChekMate214研究顯示，組合治療組的mPFS為28.9個月，而單藥治療組的mPFS為12.9個月，風險比為1.96（Choueiri等人，2025b）。其他三個研究也顯示組合治療組的mPFS更優；然而，在其中兩個研究中，風險比的95%置信區間（95%CI）包含...
結論
總之，多項臨床前和臨床數據支持將VEGFR-TKI單藥治療作為大多數符合IMDC預后評分的預后良好患者的標準治療選擇。現有證據可以幫助腫瘤醫生根據患者的臨床特征和疾病相關情況選擇最合適的治療策略。
評論
組合療法相對于VEGFR-TKIs在預后中等或不良的mRCC患者中的優越性已有充分文獻記載。盡管如此，大量臨床前和臨床證據支持將VEGFR-TKI單藥治療作為預后良好患者的一線治療手段。
在本綜述中，我們總結了來自前瞻性研究、薈萃分析和實際臨床數據的一致且可靠的結果，表明VEGFR-TKI單藥治療可能是一個有效的治療選擇...
未引用的參考文獻
(Choueiri等人，2024年；ANON，2025年；Motzer等人；Pal等人，2021年；Pallikonda和Turajlic，2022年；Takemura等人，2026年)
資助
本研究未獲得任何公共、商業或非營利機構的資助。
作者貢獻聲明
塞巴斯蒂亞諾·布蒂（Sebastiano Buti）：概念構思、初稿撰寫、審稿與編輯、監督
貝蒂·達拉瓦萊（Betty Dalla Valle）：初稿撰寫、審稿與編輯
亞歷山德羅·阿昆佐（Alessandro Acunzo）：審稿與編輯
皮耶特羅·圖托貝內（Pietro Tuttobene）：審稿與編輯
普里斯卡·塔馬羅齊（Prisca Tamarozzi）：審稿與編輯
弗吉尼亞·阿涅蒂（Virginia Agnetti）：審稿與編輯
米凱萊·馬費佐利（Michele Maffezzoli）：審稿與編輯
朱塞佩·路易吉·班納（Giuseppe Luigi Banna）：審稿與編輯、監督
多梅尼科·科拉迪（Domenico Corradi）：審稿與編輯
馬泰奧·桑托尼（Matteo Santoni）：審稿與編輯、監督
利益沖突聲明
作者1曾接受過阿斯利康（AstraZeneca）、百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、艾森（Ipsen）、默克（Merck）、艾賽（Eisai）、MSD、諾華（Novartis）、Gentili、安斯泰拉（Astellas）和輝瑞（Pfizer）等公司的演講費用和咨詢費用。
其他作者聲明沒有已知的可能會影響本文研究的財務利益或個人關系。
致謝
編輯工作由PINCH s.r.l.提供支持。
出版同意
所有作者均已閱讀并同意手稿的內容，并對其準確性和完整性負責。
塞巴斯蒂亞諾·布蒂（Sebastiano Buti），醫學博士，具有豐富的臨床和實驗室研究經驗，是多家知名期刊的論文作者，并參與過多次學術會議。主要研究方向為泌尿系統癌癥的治療。現任帕爾馬大學教授。
