《Environmental Pollution》：Effects of low-level lead exposure on hematological parameters and the possible underlying mechanisms
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低水平鉛暴露通過調控DOCK2和PLEKHM3基因及引發氧化DNA損傷介導血紅蛋白異常升高，性別和年齡顯著影響效應強度。
廖曉靜|陶琳|張兆瑞|彭赫|吳海梅|歐陽欣怡|李倩曦|于子涵|張子彥|吳佳慧|郭英鑫|王珊珊|王天鵬|陳麗軒|張偉琪|劉康|袁宇|李文定|肖永梅|吳湯春|鄧啟飛
廣州醫科大學公共衛生學院，中國廣東省廣州市511436
摘要
鉛（Pb）是一種普遍存在的血液毒素，目前尚無安全的暴露限值。然而，低水平鉛暴露對血液系統的影響及其機制尚未得到充分研究。為了系統地闡明低水平鉛暴露對血液參數的影響，并進一步探索其潛在機制，我們招募了41,545名長期接觸鉛的職業人群（其中767人參與了詳細的研究子集，4,407人被跟蹤觀察以建立隊列），同時還包括816名焦爐工人和160名社區成人。我們首先評估了鉛暴露與血液參數相關結果的橫斷面和縱向關聯。隨后，利用RNA測序技術和中介分析來探討鉛的血液毒性中可能的基因表達及相關生物過程。在所有橫斷面研究中，我們一致觀察到鉛暴露與血紅蛋白（Hb）水平呈正相關（P<0.05）。進一步的研究發現，在隊列研究中，全血鉛（Bpb）水平增加1個標準差（SD）與Hb水平升高0.080個SD相關，且臨床異常Hb升高的風險增加186.5%（P<0.001）。這些效應受到年齡和性別的顯著影響（P交互作用<0.030）。我們共鑒定出369個與鉛和血紅蛋白相關的mRNA（校正假發現率后的P<0.040），并發現這些基因主要富集在基因損傷相關通路中。在多種基因損傷生物標志物中，8-羥基-2-脫氧鳥苷（8-OHdG）介導了15.80%的鉛-血紅蛋白關聯（P<0.05）。進一步的序列多中介分析表明存在兩條重要途徑：鉛→DOCK2/PLEKHM3→8-OHdG→血紅蛋白，分別解釋了總效應大小的11.36%和14.39%。低水平鉛暴露可能通過上調DOCK2和PLEKHM3的表達并影響氧化DNA損傷來增加血紅蛋白水平，這揭示了低水平鉛暴露的血液毒性及其潛在機制，值得進一步研究。
引言
鉛是一種不可生物降解的重金屬，在環境中持續存在，并容易在所有生態系統中積累。人類在日常生活和職業活動中通過多種方式接觸鉛，例如吸入受污染的空氣、攝入受污染的食物和水，以及接觸廣泛使用的含鉛產品（Collin等人，2022年；Grandjean，2010年）。然而，人體沒有有效的鉛排泄機制。此外，鉛幾乎會對人體的所有系統產生有害影響。因此，長期接觸鉛可能導致慢性積累，最終引發各種健康問題，即使在低暴露水平下也是如此（Xu等人，2023年；Collin等人，2022年；Grandjean，2010年）。由于其廣泛的暴露來源、高積累能力和高毒性，世界衛生組織（WHO）將鉛列為十大主要公共衛生問題之一（WHO，2024年）。1990年至2019年間，全球204個國家因鉛暴露導致的疾病負擔顯著增加，殘疾調整壽命增加了35.26%（從1,602萬增加到2,168萬），死亡人數增加了70.19%（從53萬增加到90萬）（Xu等人，2023年；Zhou等人，2022年）。鉛相關疾病的發病率和死亡率在東亞和南亞尤為嚴重，尤其是在中國等發展中國家（Zhou等人，2022年）。因此，鉛的毒性仍然是一個重要的全球公共衛生問題，對人類健康構成嚴重威脅。
鉛通過吸入、攝入和皮膚接觸進入血液，隨著血液流動遍布全身，與靶器官和組織交換，最終在許多器官系統中引起劑量依賴性的損傷，如神經系統、骨骼系統、生殖系統、腎臟系統和心血管系統（Collin等人，2022年；Wani等人，2015年）。超過90%的鉛在吸收后與紅細胞（RBC）結合，因此血液系統是鉛毒性的早期靶標之一（Collin等人，2022年）。血液系統的主要臨床癥狀是血液參數的變化，特別是在高水平鉛暴露下（即平均Bpb水平超過300 μg/L）出現的貧血（Ray，2015年）。大量證據表明，高水平的鉛暴露會通過抑制血紅素合成酶并損害造血干細胞功能來抑制血紅蛋白（Hb）的合成（Ray，2015年）。為了減輕鉛相關的不良健康影響，許多國家和地區制定了或推薦了多種衛生標準，并采取了實質性措施來降低各種暴露源中的鉛含量，從而控制鉛進入人體的量。根據美國疾病控制與預防中心（CDC）的建議，成人的Bpb水平應低于100 μg/L以防止鉛相關的慢性健康損害（Alarcon，2016年；NTP，2012年）。然而，在長期低水平鉛暴露的個體中（平均Bpb<100 μg/L），仍然觀察到了顯著的血液學效應（Hassan等人，2025年；He等人，2024年；Upadhyay等人，2021年；Kuang等人，2020年；Grandjean，2010年）。盡管如此，關于低水平鉛暴露的血液學效應的流行病學證據仍然不一致且不明確。Hassan等人（2025年）進行的一項橫斷面研究觀察到磚窯工人中紅細胞計數、Hb濃度和總血細胞比容顯著降低，而其他研究發現低水平鉛暴露與普通人群（He等人，2024年）、兒童（Kuang等人，2020年）甚至動物實驗（Upadhyay等人，2021年）中紅細胞異常升高的風險呈正相關。考慮到不同慢性暴露水平下環境污染物對健康的影響可能存在顯著差異（Agathokleous等人，2024年），迫切需要進一步探索低水平鉛暴露的血液學效應，這有助于更好地理解其健康影響并建立針對低水平鉛暴露個體的早期健康監測系統。
環境污染物暴露可以改變基因表達，影響多種分子和細胞過程，最終導致人類疾病的發生和發展（Herrera-Luis等人，2024年）。因此，系統地探討環境因素對基因表達的復雜影響對于理解其致病機制至關重要（Herrera-Luis等人，2024年）。越來越多的證據表明，鉛的致病性主要通過改變某些特定基因的表達來介導，進而引發氧化應激、炎癥和DNA損傷（Akram等人，2023年；Akram等人，2019年）。一項關于鉛誘導的神經毒性的研究發現，高水平的Bpb（超過200 μg/L）會降低谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸2A（GRIN2A）的表達水平，可能導致智力障礙或癲癇（Wu等人，2016年）。一些關于鉛血液毒性的研究表明，Bpb水平超過100 μg/L會抑制δ-氨基乙酰丙酸脫氫酶（ALAD）的表達，導致氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS）的積累和血紅素生物合成不足，進而可能引起貧血（Ray，2015年）。盡管如此，低水平鉛暴露對基因表達的影響，以及受影響基因和相關生物過程對血液毒性發展的影響仍需系統研究，這有助于制定針對性的干預策略。
為了填補關于低水平鉛暴露的血液毒性和潛在機制的知識空白，本研究招募了三種不同的成人群體：大規模和小規模群體，以及職業群體和社區群體。我們首先采用了橫斷面和隨訪研究設計，全面評估低水平鉛暴露與血液參數相關結果的關聯。然后，利用RNA測序技術篩選出與低水平鉛暴露和血液參數相關的基因，并探討了這些基因及相關生物過程（即本研究中的基因損傷）對鉛暴露血液毒性的中介效應。這項研究可能提供新的證據，支持低水平鉛暴露的血液學效應，并有助于更好地理解驅動低水平鉛誘導的血液毒性的分子機制。
研究設計
本研究分為兩個部分（圖S1）。第一部分主要基于從中國廣東省的一個常規多中心職業健康管理項目中招募的大規模職業人群，評估低水平鉛暴露對血液參數相關結果的影響（圖S1A）。由于關于低水平鉛暴露是否會導致血液參數增加或減少的證據尚無定論，我們首先進行了
研究人群特征
研究對象的特征總結在表1、表S3和表S4中。“總LLE人群”是一個典型的低水平鉛暴露人群，其平均Bpb水平遠低于100 μg/L。然而，這些對象相對年輕（平均年齡：32.50歲），工作年限較短（平均值：3.91年）。此外，該人群大多數來自小型企業（34.04%）和欠發達地區（51.86%），并接受了常規
討論
通過結合不同人群的多個流行病學研究，我們發現低水平鉛暴露可能會增加許多血液參數相關結果，尤其是Hb濃度。這些血液效應在32歲以上的個體中更為明顯。值得注意的是，低水平鉛暴露與血液參數的陽性橫斷面關聯在男性中更為顯著，而其縱向關聯
結論
總之，我們的研究提供了全面的流行病學證據，表明低水平鉛暴露與血液參數相關結果的升高有關，尤其是Hb濃度，這些結果顯著受到年齡和性別的影響。進一步的機制研究表明，低水平鉛暴露可能通過調節多個基因的表達水平（尤其是DOCKER2和PLEKHM3）來影響氧化DNA損傷水平，從而導致Hb水平升高
作者貢獻聲明
李文定：方法學、調查。吳佳慧：方法學、調查。吳德剛：撰寫——初稿、驗證、監督、軟件使用、數據分析、概念化。郭英鑫：方法學、調查。鄧啟飛：撰寫——審稿與編輯、撰寫——初稿、監督、資源協調、項目管理、資金獲取、數據分析、概念化。于子涵：方法學、調查。肖永梅：驗證。
倫理批準
本研究得到了廣州醫科大學、中山大學和同濟醫學院公共衛生學院的醫學倫理委員會的批準。所有參與者均提供了書面知情同意。
資助
本工作得到了廣東省基礎與應用基礎研究基金會（資助編號：2024A1515030225）和廣州院士專家工作站項目（資助編號：2024-D006）的支持。
利益沖突聲明
? 作者聲明沒有已知的競爭性財務利益或個人關系可能影響本文報告的工作。
