在環(huán)境相關(guān)濃度下，PFOS的暴露會通過PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程促進(jìn)乳頭狀甲狀腺癌的進(jìn)展
《Environmental Research》：PFOS exposure at environmentally relevant concentrations promote papillary thyroid carcinoma progression through PI3K/AKT/mTOR-mediated epithelial-mesenchymal transition
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PFOS在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）組織中顯著蓄積，并通過激活PI3K/AKT/mTOR通路誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)腫瘤增殖、遷移和侵襲，體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均驗(yàn)證了這一機(jī)制。
余雅玲|王毅|蘇秀玲|蔡珍珍|王倩倩|王成龍|趙一偉|張同輝|胡丹杰|劉志艷
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市第六人民醫(yī)院病理科，中國上海市伊山路600號，郵編200233
摘要
全氟辛烷磺酸（PFOS）是一種普遍存在且具有持久性的環(huán)境污染物，流行病學(xué)研究表明它與甲狀腺疾病有關(guān)，但其對乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的毒性作用仍不清楚。本研究提供了臨床證據(jù)，表明PFOS在人類PTC腫瘤組織中的積累量顯著高于鄰近的正常組織（p = 0.037），這突顯了組織特異性的生物累積現(xiàn)象。為了研究其健康影響，我們使用低濃度（0.01、0.05 μM）的PFOS處理人類PTC細(xì)胞，模擬了慢性環(huán)境暴露。長期暴露顯著增強(qiáng)了癌細(xì)胞的惡性表型，包括增殖、遷移和侵襲能力。從機(jī)制上講，PFOS激活了PI3K/AKT/mTOR信號通路，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），表現(xiàn)為β-連環(huán)蛋白和SNAI1的上調(diào)，以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的表達(dá)增加。這些促腫瘤效應(yīng)部分可以通過PI3K/mTOR的抑制劑BEZ235得到逆轉(zhuǎn)。利用小鼠異種移植模型進(jìn)行的體內(nèi)驗(yàn)證證實(shí)，PFOS暴露會促進(jìn)腫瘤生長，并上調(diào)相同的信號通路和效應(yīng)分子。本研究提供了綜合的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明在環(huán)境相關(guān)濃度下，PFOS通過誘導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的EMT及相關(guān)酶的分泌來促進(jìn)PTC的進(jìn)展，為PFOS作為環(huán)境污染物在甲狀腺腫瘤中的毒性作用提供了關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)環(huán)境健康風(fēng)險(xiǎn)評估和監(jiān)管的迫切需求。
引言
近幾十年來，甲狀腺癌已成為全球最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率在不同人群中急劇上升。這一趨勢凸顯了識別新的、可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素的緊迫性，這些因素超出了已知的遺傳因素（Boucai等人，2024年；Zhang和Xu，2024年）。乳頭狀甲狀腺癌（PTC）占甲狀腺癌病例的絕大多數(shù)，通常發(fā)展緩慢；然而，其中一部分病例會進(jìn)展為侵襲性、轉(zhuǎn)移性疾病，導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率，并挑戰(zhàn)現(xiàn)有的治療模式。雖然像BRAF V600E和RAS突變這樣的基因組改變是已知的驅(qū)動(dòng)因素，但發(fā)病率的顯著增加——尤其是在診斷實(shí)踐沒有相應(yīng)變化的情況下——表明環(huán)境因素起著重要作用。在這些因素中，持久性有機(jī)污染物（如全氟和多氟烷基物質(zhì)，PFASs）因其潛在的內(nèi)分泌干擾和致癌或促癌特性而受到越來越多的關(guān)注，它們代表了環(huán)境暴露與人類致癌之間的關(guān)鍵聯(lián)系，但其中的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。
PFASs是一類廣泛應(yīng)用于工業(yè)和消費(fèi)品中的合成有機(jī)氟化合物（Calafat等人，2007年；Eriksen等人，2009年）。它們極強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性和生物累積潛力使它們能夠在環(huán)境和生物體內(nèi)長期存在（Armitage等人，2006年；Olsen等人，2007年）。全氟辛烷磺酸（PFOS）是一種典型的PFASs化合物，容易與脂質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合，從而在包括甲狀腺在內(nèi)的關(guān)鍵人體組織中積累（Liu等人，2021年；Pirali等人，2009年；Xie等人，2023年）。越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，PFOS的體內(nèi)負(fù)擔(dān)與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（van Gerwen等人，2023年）。盡管有這些令人信服的觀察數(shù)據(jù)，但直接證明PFOS暴露與PTC惡性進(jìn)展之間的因果關(guān)系的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍然嚴(yán)重不足。
PTC的惡性進(jìn)展是一個(gè)多步驟過程，涉及增殖失調(diào)、凋亡逃避和侵襲能力的獲得。這一過程中的一個(gè)關(guān)鍵事件是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），在此過程中，上皮癌細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間粘附性，獲得更強(qiáng)的遷移和侵襲能力（Valenta等人，2012年）。這種轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)是間充質(zhì)標(biāo)志物（如SNAI1）的上調(diào)，通常伴隨著基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）如MMP-2和MMP-9的分泌增加，這些酶通過降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）來促進(jìn)侵襲（Kallakury等人，2001年；Stamenkovic，2000年）。在PTC中，EMT過程受到多種致癌信號通路的嚴(yán)格調(diào)控，尤其是MAPK和PI3K-AKT通路（Baloch等人，2022年；Giordano，2018年）。特別是PI3K/AKT通路，作為一個(gè)中心樞紐，整合了上游信號，促進(jìn)細(xì)胞存活、生長和運(yùn)動(dòng)能力，通常通過激活其關(guān)鍵的下游效應(yīng)分子mTOR來實(shí)現(xiàn)。
在這項(xiàng)研究中，我們進(jìn)行了綜合性的調(diào)查，將流行病學(xué)關(guān)聯(lián)與機(jī)制因果關(guān)系聯(lián)系起來。首先，我們證實(shí)了PFOS在人類PTC腫瘤組織中的顯著積累。隨后，通過體外和體內(nèi)模型，我們證明了長期暴露于環(huán)境相關(guān)濃度的PFOS會增強(qiáng)PTC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。從機(jī)制上講，我們發(fā)現(xiàn)PFOS激活了PI3K/AKT/mTOR信號通路，從而驅(qū)動(dòng)了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。這項(xiàng)研究提供了直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明了PFOS暴露與PTC進(jìn)展之間的聯(lián)系，進(jìn)一步揭示了PFASs的毒性效應(yīng)，并強(qiáng)調(diào)了進(jìn)行更嚴(yán)格的環(huán)境健康風(fēng)險(xiǎn)評估的必要性。
研究參與者與樣本收集
本研究招募了2023年8月至2024年10月期間在上海第六人民醫(yī)院被診斷為PTC的30名患者。兩位獨(dú)立的、經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家（L. Z.博士和Z. L.博士）根據(jù)世界衛(wèi)生組織第五版甲狀腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)了組織學(xué)診斷。已知居住在主要工業(yè)污染源附近的患者被排除在研究之外。每位參與者都提供了術(shù)前外周血樣本（文本S1）。
PFOS在人類乳頭狀甲狀腺癌組織中的富集
本研究共招募了30名PTC患者，包括20名非侵襲性和10名侵襲性亞型。患者的臨床病理學(xué)和遺傳特征見表S3。大多數(shù)患者為女性（80%），中位年齡為50歲（范圍：37.5-60.8歲）。60%的病例原發(fā)腫瘤大小≤10毫米，33.3%的病例出現(xiàn)多灶性。50%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM），其中53.3%為中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CCLNM），20%為側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LCLNM）。
討論
甲狀腺對內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)特別敏感，PFASs因其環(huán)境持久性、生物累積性和廣泛的人類暴露而成為令人擔(dān)憂的污染物。流行病學(xué)研究已經(jīng)建立了PFOS暴露與甲狀腺功能障礙（Cirello等人，2024年；Du等人，2024年；Du等人，2023年；Petrosino等人，2018年）以及癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加（Du等人，2024年；Petrosino等人，2018年）之間的關(guān)聯(lián)。然而，
結(jié)論
總之，我們的多學(xué)科研究建立了環(huán)境相關(guān)PFOS暴露與通過PI3K/AKT/mTOR介導(dǎo)的EMT促進(jìn)PTC進(jìn)展之間的直接聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)加深了人們對PFOS作為甲狀腺特異性環(huán)境污染物風(fēng)險(xiǎn)因素的理解，并為流行病學(xué)關(guān)聯(lián)提供了機(jī)制上的合理性。從公共衛(wèi)生的角度來看，我們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)對飲用水和食品接觸材料中PFASs監(jiān)管的必要性。
作者貢獻(xiàn)聲明
王毅：數(shù)據(jù)整理。蘇秀玲：監(jiān)督。余雅玲：撰寫——初稿、方法學(xué)、正式分析。王成龍：研究。趙一偉：概念構(gòu)思。蔡珍珍：驗(yàn)證。王倩倩：研究。胡丹杰：可視化。劉志艷：撰寫——審閱與編輯、項(xiàng)目管理、概念構(gòu)思。張同輝：可視化
數(shù)據(jù)可用性
數(shù)據(jù)將按需提供。
語言潤色
在準(zhǔn)備這篇論文時(shí)，作者使用了DeepSeek來改進(jìn)語言和可讀性。使用這些工具后，作者根據(jù)需要審查和編輯了內(nèi)容，并對內(nèi)容負(fù)全責(zé)。
利益沖突聲明
? 作者聲明他們沒有已知的競爭性財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系可能影響本文報(bào)告的工作。
致謝
本研究得到了國家自然科學(xué)基金（82472629、82400388）、中國非傳染性疾病-國家科技重大專項(xiàng)（2024ZD0525600）、上海市科學(xué)技術(shù)委員會自然科學(xué)基金（23ZR1448200）、上海東部人才計(jì)劃領(lǐng)軍人才項(xiàng)目（BJWS2025042）以及上海市創(chuàng)新醫(yī)療器械和藥物示范項(xiàng)目（25SF1906305）的支持。
