目的

亞硝酸鹽和硝酸鹽在人體內(nèi)可經(jīng)過內(nèi)源性硝化作用生成亞硝胺。硝化作用與癌癥風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)尚不明確。

方法

本研究納入了英國生物銀行（UK Biobank）隊(duì)列中參與24小時飲食評估的參與者。采用基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)（PBPK）模型來估算飲食中亞硝酸鹽和硝酸鹽的代謝轉(zhuǎn)化情況，并以NDMA作為代表性的亞硝胺。通過Cox比例風(fēng)險回歸分析評估癌癥風(fēng)險。

結(jié)果

在12年的隨訪期間，共發(fā)現(xiàn)27,438例新發(fā)癌癥病例。與NDMA暴露最低組（<0.033 μg/天）的參與者相比，NDMA暴露最高組（>0.044 μg/天）的總體癌癥風(fēng)險增加了4%（95%置信區(qū)間：1.01-1.08），結(jié)直腸癌風(fēng)險增加了12%（95%置信區(qū)間：1.00-1.26）。此外，超重與高NDMA暴露的結(jié)合顯著增加了癌癥風(fēng)險（Ptrend = 0.001）。

結(jié)論

來自飲食中亞硝酸鹽和硝酸鹽的亞硝胺會增加總體癌癥和結(jié)直腸癌癥的風(fēng)險。加強(qiáng)對促進(jìn)硝化作用因素的監(jiān)測和關(guān)注尤為重要，尤其是在高風(fēng)險人群中。

引言

飲食中的亞硝酸鹽和硝酸鹽對人類健康的影響備受關(guān)注。水果、蔬菜、水和加工食品添加劑是這些物質(zhì)的重要來源（Kotopoulou等，2022年）。歐洲食品安全局（EFSA）的風(fēng)險評估表明，高風(fēng)險群體的暴露量可能超過成人和兒童的每日可接受攝入量（ADI）（A?＝Mortensen等，2017a；Mortensen等，2017b）。流行病學(xué)研究表明，它們可能與乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和胃腸道癌癥等癌癥有關(guān)（Chazelas等，2022年；Jones等，2019年；Medgyesi等，2022年；Seyyedsalehi等，2023年）。對于不同來源的硝酸鹽/亞硝酸鹽，植物來源的與死亡率呈負(fù)相關(guān)，而動物性食品、加工肉類和自來水中的則呈正相關(guān)（N. P. Bondonno等，2024年）。同時，有研究表明，適量攝入植物來源的硝酸鹽可能降低心血管疾病的風(fēng)險（C. P. Bondonno等，2021年）。重要的是，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）指出，關(guān)于飲食中硝酸鹽的流行病學(xué)研究結(jié)果并不一致，因?yàn)轱嬍持械南跛猁}主要來自含有維生素C和多酚等硝化抑制劑的蔬菜。因此，流行病學(xué)研究中經(jīng)常分別評估飲食中的硝酸鹽、飲用水中的硝酸鹽和亞硝酸鹽，這突顯了將內(nèi)源性硝化作用作為一個統(tǒng)一機(jī)制途徑的重要性。 亞硝酸鹽和硝酸鹽在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為致癌的亞硝胺。飲食中的亞硝酸鹽和硝酸鹽是胃腸道中的主要硝化劑，導(dǎo)致致癌的N-亞硝基化合物（NOCs）的合成（Engemann等，2013年）。此外，唾液通過口腔菌群代謝口腔中的25%的硝酸鹽，也為亞硝酸鹽的生成提供了來源（Pannala等，2003年）。因此，評估亞硝胺的生成需要考慮亞硝酸鹽和硝酸鹽的攝入量。PBPK模型可以模擬這一過程。該模型采用 compartmental 結(jié)構(gòu)來描述化學(xué)物質(zhì)的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）（Mi和Lin，2025年）。它被廣泛用于毒理學(xué)中的內(nèi)部化學(xué)物質(zhì)暴露和轉(zhuǎn)化風(fēng)險評估（Zhang等，2018年）。Lin等人利用PBPK模型量化了蔬菜中飲食中硝酸鹽和亞硝酸鹽的內(nèi)源性暴露，并評估了健康風(fēng)險（Y. J. Lin，C. J. Cheng等，2020年；Lin等，2020年）。同樣，Zeilmaker利用動態(tài)體外胃腸道模型模擬了胃中N-亞硝基二甲胺（NDMA）的生成（Zeilmaker等，2010年）。目前，NDMA被廣泛用于構(gòu)建動物模型以研究亞硝胺的致癌性（Johnson等，2021年）。鑒于關(guān)于飲食中亞硝酸鹽和硝酸鹽聯(lián)合暴露與癌癥風(fēng)險的研究有限，選擇NDMA作為內(nèi)源性劑量的代表性亞硝胺。 本研究利用PBPK模型量化飲食中亞硝酸鹽和硝酸鹽產(chǎn)生的內(nèi)源性NDMA，并將其與癌癥風(fēng)險直接聯(lián)系起來。本文將提供監(jiān)測人體內(nèi)亞硝酸鹽和硝酸鹽攝入量及硝化過程的科學(xué)指導(dǎo)和參考依據(jù)。

研究人群

英國生物銀行（UKB）是一項(xiàng)始于2006年的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，招募了50多萬名37至73歲的參與者（Sudlow等，2015年）。參與者填寫了自我管理的觸摸屏問卷并提供了知情同意書。此外，他們還接受了面對面訪談，進(jìn)行了身體測量，并提供了樣本用于檢測（Collins，2012年）。英國生物銀行已獲得相關(guān)倫理批準(zhǔn)。

結(jié)果

89,356名男性和108,237名女性的平均年齡為56.14 ± 7.93歲。他們的日均硝酸鹽攝入量為74.05 ± 56.62毫克，亞硝酸鹽攝入量為2.47 ± 1.24毫克，內(nèi)源性NDMA暴露量為0.43 ± 0.19 μg/天（補(bǔ)充表4）。相關(guān)性分析顯示，飲食中的亞硝酸鹽和硝酸鹽攝入量與模型預(yù)測的NDMA濃度顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.861（P < 0.001）和0.885（P < 0.001）。

討論

本研究評估了飲食中亞硝酸鹽和硝酸鹽攝入量與NDMA內(nèi)源性生成之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明，較高的NDMA暴露與總體癌癥風(fēng)險增加4%以及結(jié)直腸癌風(fēng)險增加12%相關(guān)。值得注意的是，隨著NDMA暴露量的增加，癌癥風(fēng)險持續(xù)上升。在各種飲食來源中，綠葉蔬菜和卷心菜對硝酸鹽攝入的貢獻(xiàn)最大（38.98%）。

結(jié)論

飲食中的硝酸鹽和亞硝酸鹽產(chǎn)生的亞硝胺內(nèi)源性生成與總體癌癥和結(jié)直腸癌癥風(fēng)險增加有關(guān)。為了降低潛在的健康風(fēng)險，有必要加強(qiáng)對促進(jìn)硝化作用因素的監(jiān)測和控制，尤其是在超重等高風(fēng)險人群中。

作者貢獻(xiàn)聲明

石子偉：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫初稿、數(shù)據(jù)可視化、方法學(xué)設(shè)計、概念構(gòu)思。 雷志群：撰寫初稿、方法學(xué)設(shè)計。 朱文民：數(shù)據(jù)管理。 凌勇：撰寫初稿、方法學(xué)設(shè)計。 王琦：監(jiān)督、概念構(gòu)思。 魏勝：監(jiān)督、概念構(gòu)思。