《Food and Chemical Toxicology》：Diethyl phthalate-induced oxidative stress, genotoxicity, and thyroid hormone disruption in female Wistar rats
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本研究通過亞急性給藥評估DEP對雌性大鼠甲狀腺組織的遺傳毒性和內分泌效應，結果顯示DEP劑量依賴性降低T3、T4水平升高TSH，增加氧化應激標志物及DNA損傷，并伴隨甲狀腺組織病理學改變，證實DEP對甲狀腺功能的危害。
阿伊謝·科穆爾居（Ay?e K?mürcü）| 米哈梅特·吉漢·亞瓦斯（Mehmet Cihan Yava?）
土耳其馬爾丁阿爾圖克盧大學（Mardin Artuklu University）研究生教育研究所生物系
摘要
背景
鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）是一種常見的增塑劑，廣泛用于化妝品和個人護理產(chǎn)品中，已知會導致氧化應激和內分泌紊亂。其普遍使用引發(fā)了對甲狀腺毒性的擔憂。
目的
本研究旨在通過甲狀腺激素、氧化應激標志物、DNA損傷和組織病理學方法，評估亞急性DEP暴露對雌性Wistar白化大鼠甲狀腺組織的遺傳毒性和內分泌影響。
方法
28只雌性Wistar白化大鼠被分為四組（每組7只）：對照組、100 mg/kg組、300 mg/kg組和600 mg/kg組。這些大鼠口服DEP共21天。通過彗星試驗（Comet Assay）評估DNA損傷，測量氧化應激標志物（TAS、TOS、OSI），并使用ELISA檢測血清中的TSH、T3和T4水平。同時監(jiān)測體重并檢查甲狀腺組織。
結果
與對照組相比，T3和T4水平下降（P < 0.05），TSH水平上升（P < 0.05），TAS水平下降（P < 0.05），而TOS和OSI水平上升（P < 0.05）。彗星試驗顯示DNA損傷具有劑量依賴性（尾部DNA百分比，p < 0.05）。在高劑量DEP暴露下，甲狀腺組織的組織病理學發(fā)生顯著變化。
結論
亞急性DEP暴露會導致甲狀腺組織出現(xiàn)劑量依賴性的遺傳毒性、氧化應激和內分泌紊亂。這些發(fā)現(xiàn)強調了限制環(huán)境和人類DEP暴露的必要性。
引言
甲狀腺是控制新陳代謝、生長和能量平衡的重要內分泌器官（Tallini和Giordano，2018）。甲狀腺激素，主要是三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4），對正常的生長和組織生理平衡至關重要（Nilsson和Fagman，2017）。甲狀腺的濾泡細胞產(chǎn)生這些激素，而濾泡旁的C細胞分泌降鈣素，有助于鈣的調節(jié)（Mense和Boorman，2018）。甲狀腺激素的分泌受垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）調控，該軸的紊亂可能導致嚴重的代謝功能障礙（Gül等人，2020）。甲狀腺濾泡細胞容易受到化學物質的影響，外源性化學物質可能干擾激素合成和腺體結構。
內分泌干擾物（EDCs）通過破壞激素信號通路對環(huán)境和人類健康構成重大風險。這些物質包括農(nóng)藥、增塑劑、工業(yè)化學品、金屬和植物雌激素（Zoeller等人，2012；Yilmaz等人，2020）。除了雌激素或抗雄激素作用外，一些EDCs還可能與甲狀腺激素系統(tǒng)和其他核受體相互作用，從而擾亂內分泌平衡（Diamanti-Kandarakis等人，2019）。鄰苯二甲酸鹽作為常見的增塑劑，在環(huán)境中廣泛存在。通過食物、飲料、吸入和家庭用品的被動暴露與激素失衡、生殖毒性和發(fā)育障礙有關，這一點得到了計算機模擬、體外實驗、體內實驗和有限流行病學數(shù)據(jù)的支持（Benjamin等人，2017；Mariana和Cairrao，2020）。
研究表明鄰苯二甲酸鹽會影響內分泌系統(tǒng)。盡管DEP和其他鄰苯二甲酸鹽類物質已被證明具有遺傳毒性，但針對其對甲狀腺影響的研究仍較為有限（Al-Saleh等人，2017；Ping等人，2018）。
先前的實驗和流行病學研究表明，鄰苯二甲酸鹽暴露，特別是鄰苯二甲酸二乙酯（DEP），與循環(huán)中甲狀腺激素濃度（尤其是T3、T4和TSH）的變化有關（Meeker等人，2007；Boas等人，2010）。動物模型顯示，DEP和其他鄰苯二甲酸鹽暴露后甲狀腺激素譜會隨劑量和性別發(fā)生變化（Shiraishi等人，2006；Barali?等人，2020），而人類研究則報告了鄰苯二甲酸鹽代謝物與甲狀腺激素水平之間的負相關關系（Boas等人，2010；Meeker和Ferguson，2011）。然而，關于DEP暴露后甲狀腺組織特異性損傷和遺傳毒性效應的信息仍然很少（Al-Saleh等人，2017；Ping等人，2018）。
鑒于鄰苯二甲酸鹽可能干擾甲狀腺激素調節(jié)并可能導致組織損傷，以及甲狀腺在代謝平衡中的關鍵作用，評估DEP對甲狀腺的具體有害后果至關重要。本研究旨在探討不同劑量DEP暴露對雌性Wistar白化大鼠甲狀腺組織的組織病理學和生化遺傳毒性效應。預計這些結果將有助于更好地理解鄰苯二甲酸鹽暴露對甲狀腺功能的可能風險，并為評估其對人類健康的影響提供依據(jù)。
實驗倫理批準
所有動物實驗均符合歐盟2010/63/EU指令關于科學用途動物保護的規(guī)定，并獲得了迪克勒大學健康科學研究中心（Dicle University Health Sciences Research and Application Center）當?shù)貍惱砦瘑T會的批準（協(xié)議編號：2024/34）。實驗所用動物由迪克勒大學健康科學研究中心提供，研究也在該中心進行。
測量動物體重
本研究開始和結束時對大鼠體重的測量結果見表1。最初，第4組（DEP 600 mg/kg/天）的平均體重最高，而第1組和第3組的平均體重最低。試驗結束時，對照組和第2組（DEP 100 mg/kg/天）的平均體重最高，第3組（DEP 300 mg/kg/天）的平均體重最低。討論
關于DEP的研究較少，但大多數(shù)研究集中在生殖和發(fā)育方面。雖然DEP影響甲狀腺功能的機制尚不完全清楚，但據(jù)認為鄰苯二甲酸鹽可能通過與甲狀腺激素轉運蛋白結合或抑制甲狀腺中的激素合成來降低激素的生物利用度。也有觀點認為，鄰苯二甲酸鹽可能通過增加垂體中TSH的釋放來刺激甲狀腺。我們的研究結果表明……
局限性
本研究僅在鼠模型中進行，且僅在特定劑量和時間內進行，這限制了研究結果在人類甲狀腺和不同暴露條件下的普遍適用性。此外，未測量與凋亡和炎癥相關的特定分子標志物，僅使用了選定的氧化應激參數(shù)、激素水平、DNA損傷和組織病理學評分；因此，DEP的分子機制尚未完全闡明。未來的研究需要進一步探討……結論
本研究結果表明，劑量依賴性的DEP暴露可導致甲狀腺相關參數(shù)的變化。觀察到的變化表明，短期劑量依賴性的DEP暴露可能通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的內分泌機制損害甲狀腺功能。盡管實驗所用劑量超過了標準環(huán)境暴露水平，但結果仍顯示DEP引起的毒性具有……作者貢獻聲明
阿伊謝·科穆爾居（Ay?e K?mürcü）：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、數(shù)據(jù)可視化、驗證、監(jiān)督、軟件使用、資源管理、方法學設計、實驗實施、數(shù)據(jù)分析、概念構思。米哈梅特·吉漢·亞瓦斯（Mehmet Cihan Yava?）：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、數(shù)據(jù)可視化、驗證、監(jiān)督、軟件使用、資源管理、方法學設計、實驗實施、數(shù)據(jù)分析、概念構思。
患者同意聲明
無。倫理批準
本文不包含任何作者參與的人類受試者研究。所有動物實驗均符合歐盟2010/63/EU指令關于科學用途動物保護的規(guī)定，并獲得了迪克勒大學健康科學研究中心當?shù)貍惱砦瘑T會的批準（協(xié)議編號：2024/34）。允許復制其他來源的材料
無。臨床試驗注冊
無。資金聲明
本研究由馬爾丁阿爾圖克盧大學資助（項目編號：MAü.BAP.24.FBE.041）。利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文的研究結果。致謝
我們感謝Fazile Cantürk Tan、U?ur ?eker、Gül ?ahika G?kdemir和?zzettin Tokta?在實驗室中的分析支持。本研究基于我們在米哈梅特·吉漢·亞瓦斯指導下完成的碩士論文《鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）暴露對Wistar白化雌性大鼠甲狀腺功能的遺傳毒性影響的研究》（2025年6月30日，馬爾丁阿爾圖克盧大學，土耳其）。本研究得到了馬爾丁阿爾圖克盧大學的支持。
