在Trends in Biochemical Sciences (TiBS) 創刊50周年之際，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究員與巴西圣保羅大學Alicia Kowaltowski教授受邀作為該刊顧問委員會成員，發表了題為“The past, present, and future of RNA biochemistry and mitochondrial research”的TrendsTalk觀點文章。其中，陳玲玲研究員回顧了過去50年生物化學與研究方法的演化進步如何推動RNA生物學研究的范式轉變，并對RNA研究領域的未來發展與新型RNA靶向治療策略進行了深度展望。這也是陳玲玲研究員時隔十年第二次受邀為TiBS撰寫觀點文章（2016年TiBS觀點文章見https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(16)30075-5）。

文章提出，過去50年間生物化學研究方法的不斷進步，從根本上重塑了人們對RNA的認知，并開辟了生物醫學的新疆界。技術的每一次飛躍都催生了RNA認知的范式轉變：

20世紀80年代前的經典時期：以離心和放射性同位素標記等技術為代表，確立了rRNA、tRNA和mRNA的基礎作用，但此時RNA仍被視為細胞中遺傳信息傳遞的被動中間體。

20世紀80至90年代的重組DNA革命：克隆和PCR技術提供了單基因水平分辨率的研究手段，促成了RNA剪接和具有催化活性的核酶的發現。這證明了RNA是生化反應的積極參與者，而不僅僅是被動的信使。

21世紀初的基因組時代：微陣列（Microarrays）和二代測序（NGS）技術帶來了系統級視角。RNA-seq揭示了轉錄組驚人的復雜性，發現了包括微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環形RNA（circRNA）在內的龐大非編碼RNA家族，正式確立了RNA作為基因表達“主要調控者”的地位。

2010年代以來的當代RNA研究：以“前所未有的分辨率和整合性”為特征。單細胞RNA測序、冷凍電鏡（Cryo-EM）、活細胞RNA標記、超分辨成像以及體內結構探測方法（如SHAPE-MaP）等前沿技術，使得研究人員能夠在單細胞和亞細胞分辨率下，動態追蹤RNA分子從合成、共轉錄折疊到功能互作及降解的“完整生命周期”，從而一窺“RNA結構組（RNA structurome）”的奧秘。

陳玲玲在文章中還提到，這種方法學上的進步系統性地將RNA從經典的管家和信使角色，重新定位為生命活動的動態調控核心。重要的是，每一項基礎研究發現都催生了變革性的治療方法。例如，RNA干擾機制的闡明為RNAi藥物鋪平了道路；體外轉錄和RNA生物化學的技術進步促成了mRNA疫苗的快速發展；而當前對RNA結構和穩定性的深入理解，正推動環形RNA和自擴增RNA等下一代治療手段進入臨床試驗。

展望未來，陳玲玲認為RNA領域的下一個前沿在于開發整合化學、物理學和細胞生物學等原理的多學科交叉技術，在單核苷酸、單分子和亞細胞水平上，在實時、原位的病理生理環境中，實現對RNA修飾、折疊和相互作用組動態的統一理解。將這些高分辨率數據集與先進的人工智能（AI）和大語言模型（LLMs）相結合也至關重要。這種協同作用將加速破譯RNA的功能“語法”，并賦能精準“RNA調控”的理性設計。總之，研究方法的持續優化不僅將進一步解密RNA的復雜生物學，還將源源不斷地為創新藥物研發提供動力。

作者介紹：陳玲玲，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員，首屆新基石研究員，尚思科學研究院資深學者。現任核糖核酸功能與應用全國重點實驗室主任。曾獲國家自然科學獎二等獎（第一完成人）、上海市自然科學獎一等獎（第一完成人）、國際RNA學會科研中期成就獎、FAOBMB卓越研究獎、HHMI國際研究學者、中國青年科技獎特別獎、中國青年女科學家獎、科學探索獎、談家楨生命科學創新獎等學術獎勵。實驗室網頁：https://chenlab-rna.sibcb.ac.cn/chenlab-rna/eindex.html

文章鏈接：https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(25)00294-4（注：該文章發表于 Trends in Biochemical Sciences特刊）