在哺乳動物早期發育中，卵母細胞在成熟前會積累大量母源蛋白質與RNA，為受精后“母源-合子轉變” （Maternal-to-Zygotic Transition, MZT）及隨后發生的ZGA提供基礎。母源效應基因（Maternal Effect Genes，MEGs）在卵子中表達和積累，但在卵子成熟階段不一定具有功能。在受精后胚胎發育過程中則發揮關鍵作用。之前發現的母源效應基因多與表觀遺傳調控或RNA代謝相關。早期胚胎的第一次DNA復制通常發生在基因組激活之前，因此母源因子對于胚胎第一次DNA復制至關重要。

2026年2月23日，清華大學生命科學學院頡偉教授與浙江大學醫學院（醫學遺傳與發育研究院）嵇姝妍教授團隊合作在《EMBO報告》（EMBO Reports）期刊以長文形式報道了題為“母源效應因子THAP1通過Rrm1調節小鼠早期胚胎的第一個細胞周期”（THAP1 is a maternal effect factor required for the first cell cycle via Rrm1 in early mouse embryos）的研究論文。研究團隊發現，轉錄因子THAP1在卵母細胞中表達并激活包括Rrm1在內的少數但關鍵的基因。RRM1參與dNTP合成，其在卵子中的積累保證了早期胚胎在受精后第一次DNA復制的正常進行。當母源THAP1缺失時，胚胎1細胞DNA復制進程顯著延遲并出現1–2細胞期延緩和阻滯，同時伴隨合子基因組激活（Zygotic genome activation, ZGA）缺陷，最終導致雌鼠生育力嚴重下降。

THAP1屬于Thanatos相關蛋白家族，是含THAP結構域的轉錄因子。在人類中，THAP1基因突變會引發一種神經系統運動障礙疾病肌張力障礙6型（DYT6）（Fuchs et al., 2009）。相較于分化的組織，THAP1蛋白在卵子和著床前胚胎中表達很高，但其在早期胚胎發育中的具體功能仍不清楚。圍繞這一問題，研究團隊構建了卵母細胞特異性Thap1母源敲除模型。結果顯示，母源Thap1缺失對卵母細胞發育和成熟并無顯著影響，但受精后胚胎從1細胞向2細胞的發育進程明顯延遲，許多胚胎停滯于1–2細胞階段，并伴隨合子基因組激活缺陷，最終造成雌鼠生育力顯著下降。

為解析其分子基礎，研究團隊結合轉錄組分析發現，Thap1缺失會導致卵母細胞中一小部分基因表達下調，其中包括編碼核糖核苷酸還原酶亞基的Rrm1。RRM1參與dNTP合成，是DNA復制所必需的關鍵環節。為證明Thap1敲除對dNTP有影響，研究者采用優化的無標記HPLC-MS策略，繪制了覆蓋卵母細胞生長到受精后早期合子的代謝動態圖譜。在母源Thap1缺失背景下，早期階段dNTP供給受到影響，進而導致1細胞期胚胎S期退出延遲、DNA損傷增加以及細胞周期檢查點持續激活，最終引起1細胞向2細胞的發育異常。為進一步證明Rrm1與dNTP直接影響胚胎發育，研究團隊通過在合子中過表達Rrm1，能夠顯著改善母源Thap1缺失胚胎的發育進程，使2細胞進程與ZGA在幾乎得到完全恢復；補充Rrm1催化產物（dNDPs）亦可對相關缺陷產生一定程度緩解。上述結果共同支持“THAP1-Rrm1-dNTP供給”在受精后第一個細胞周期中的關鍵作用。

綜上，該研究將轉錄因子THAP1確立為小鼠早期發育過程中的母源效應因子之一，揭示其通過調控核苷酸代謝相關基因表達保障生命中第一次DNA復制（圖1）。

圖1. THAP1通過轉錄調控下游基因Rrm1，保障受精后第一個細胞周期所需dNTP供應，支持1細胞向2細胞轉變及合子基因組激活（ZGA）

清華大學生命科學學院頡偉教授與浙江大學醫學院（醫學遺傳與發育研究院）嵇姝妍教授（原頡偉組博士后）為論文通訊作者；清華大學2024屆博士畢業生范強、北京大學PTN項目2020級博士生吳希、清華-北大生命科學聯合中心博士后黨燕娜為共同第一作者。本研究得到新基石研究員基金、清華大學實驗動物中心和清華大學生物計算中心的支持，并獲得國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金會、清華-北京生命科學中心等經費支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s44319-026-00712-9