流感病毒作為高度傳染性的呼吸道病原體，憑借持續而快速的基因突變能力，不斷削弱疫苗與現有抗病毒藥物的防控效果。當前臨床一線神經氨酸酶（NA）抑制劑，如奧司他韋與扎那米韋，已在全球范圍內出現不同程度的耐藥問題。如何突破“單靶點、易耐藥、療效衰減”的傳統路徑依賴，構建更具耐藥屏障與協同優勢的新型抗流感策略，成為抗病毒藥物研發的重要前沿課題。

2026年2月26日，我院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室周德敏/肖蘇龍研究團隊在Journal of Medicinal Chemistry在線發表題為“Zanamivir-Amantadine Conjugate: A Dual-Action Agent with Broad-Spectrum Synergistic Antiviral Efficacy”的研究論文。該研究以“協同雙靶點干預”為核心理念，通過分子層面的精準設計，將NA抑制劑扎那米韋與M2離子通道阻斷劑金剛烷胺用化學連接子偶聯，獲得一類兼具雙重機制的全新抗流感分子，為抗病毒藥物從“單一靶點抑制”向“協同雙靶點調控”轉型提供了新的解決方案。

在所構建的系列分子中，優選化合物7j展現出較強的綜合性能。該化合物不僅完整保留了扎那米韋對NA的高效抑制活性，更通過引入金剛烷胺“疏水標簽”實現了對NA蛋白的誘導降解，賦予了分子“抑制+降解”的雙重打擊能力。同時，偶聯策略顯著改善了扎那米韋的膜通透性；而扎那米韋片段又可部分拮抗金剛烷胺誘導的細胞毒性自噬反應，在分子內部實現了“增效減毒”的精細平衡。

體外抗病毒實驗表明，7j對包括NA及M2耐藥突變株在內的多種甲型流感病毒（H1N1、H3N2）均表現出廣譜且強效的抑制活性，EC50低至11.13 nM，較奧司他韋和扎那米韋提升約2倍，且細胞毒性顯著低于金剛烷胺。機制研究進一步證實，7j可通過金剛烷胺疏水標簽介導NA蛋白經泛素–蛋白酶體途徑選擇性降解（DC50 = 636.6 nM），在功能抑制之外疊加了蛋白水平清除效應；同時，7j仍有效阻斷M2離子通道功能，并對金剛烷胺耐藥突變體（S31N/I32N、S31N/G34E、S31N/R45H）保持活性，顯著提升了對耐藥病毒的應對能力。

藥代動力學研究顯示，7j靜脈注射后的半衰期達5.72小時，較扎那米韋延長約14倍，并可通過靜脈、鼻腔及灌胃等多種途徑給藥，體現出良好的開發潛力。在甲型H1N1致死性感染小鼠模型中，單次靜脈給藥7j即可實現100%存活保護，療效顯著優于扎那米韋、奧司他韋及帕拉米韋；在預防性給藥模式下同樣展現出獨特優勢。肺組織病理學結果進一步證實，7j可顯著緩解病毒誘導的肺組織損傷，且未觀察到明顯肝、腎或心臟毒性信號。

該研究不僅提出了一種可驗證的“雙靶點協同+靶蛋白降解”抗流感新模式，也為經典老藥結構的功能重塑與機制升級提供了范例。通過分子偶聯實現藥效協同、耐藥突破與安全性優化的統一，為抗病毒藥物研發開辟了新的策略，對應對未來可能出現的耐藥流感毒株具有重要啟示意義。

本研究獲得國家自然科學基金、國家重大科技專項計劃及云南省科技廳西南聯合研究生院科技專項等項目支持。博士生王藝銘、化麗雯和段宏高為論文共同第一作者，周德敏教授與肖蘇龍研究員為通訊作者。北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室為第一完成單位。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c03547 

天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室