《Annals of Hematology》：Emicizumab in the treatment of acquired hemophilia A: A Two-Center experience
編輯推薦：
獲得性血友病A（AHA）是一種可危及生命的出血性疾病，當前療法（如旁路制劑、免疫抑制）常伴高并發癥風險和高昂成本。為探索更佳療法，本研究回顧性分析了在兩家學術醫療中心接受艾美珠單抗（一種FVIII模擬雙特異性抗體）治療的12例AHA患者。結果表明，艾美珠單抗可有效止血、減少旁路治療需求并縮短住院時間。該研究為AHA的治療提供了重要的現實世界數據，并提示其在減少免疫抑制需求方面的潛在價值，但需警惕血栓事件風險。
血液系統疾病中，有一種情況格外兇險，那就是身體本應保護我們的免疫系統突然“調轉槍口”，產生一種能攻擊自身凝血第八因子（Factor VIII, FVIII）的抗體。這種現象導致的疾病，就是我們今天要討論的主角——獲得性血友病A（Acquired Hemophilia A, AHA）。與生來就缺乏FVIII的先天性血友病A不同，AHA可發生于既往凝血功能正常的任何人，尤其多見于老年人，其年發病率約百萬分之一。雖然罕見，但AHA的死亡率卻高達33%，因為患者常常因自發或輕微外傷后發生嚴重甚至危及生命的出血，如廣泛的皮下血腫、肌肉出血、消化道出血等。面對突如其來的嚴重出血，臨床醫生的首要任務是盡快止血。為此，通常需要立即給予“旁路治療”，即使用繞過FVIII途徑發揮止血作用的藥物，如重組活化凝血因子VIIa（rFVIIa, NovoSeven?）或活化凝血酶原復合物（FEIBA?）。然而，這類藥物價格昂貴，通常需要住院并在嚴密監護下反復靜脈注射，給患者和社會帶來沉重的經濟與護理負擔。
另一個治療核心是針對“元兇”——FVIII抑制物（FVIII inhibitor）的免疫抑制治療（Immunosuppressive Therapy, IST）。通常使用大劑量糖皮質激素聯合利妥昔單抗（Rituximab）或環磷酰胺等藥物，以期清除抗體。但這個過程往往需要數周甚至數月，在此期間患者不僅仍需應對出血風險，還可能因長期免疫抑制而面臨感染、骨髓抑制等致命副作用。那么，有沒有一種方法，既能快速、有效地控制出血，又能減少甚至避免對旁路治療和強力免疫抑制的依賴，從而降低患者的住院時間、治療成本及并發癥風險呢？近年來，一種在先天性血友病A治療中表現卓越的新藥——艾美珠單抗（Emicizumab），進入了研究者的視野。
艾美珠單抗是一種人源化、雙特異性單克隆抗體，它的作用機制非常巧妙：它像一座“分子橋梁”，一端結合FIXa，另一端結合FX，直接將兩者拉到一起，從而模擬FVIIIa的輔因子功能，促進FX的活化，有效糾正AHA患者因FVIII被抑制而癱瘓的凝血通路。其皮下注射、半衰期長（約28天）的特點，為實現便捷、長效的出血預防提供了可能。2022年，艾美珠單抗已在日本獲批用于AHA的出血預防。然而，在歐美等地區，其治療AHA仍屬于“超適應癥用藥”，且缺乏在真實世界臨床實踐中的詳細應用經驗和療效、安全性數據。特別是在不同患者中，如何選擇起始劑量？能否安全地在門診啟動治療？是否真的可以減少對傳統旁路治療的依賴？是否會增加血栓風險？這些關鍵問題，都亟待來自現實世界研究的回答。
為此，由美國德克薩斯大學西南醫學中心和帕克蘭健康與醫院系統的研究人員開展了一項回顧性隊列研究，旨在總結兩家學術醫學中心在2020年1月至2024年6月期間，使用艾美珠單抗治療AHA患者的真實世界經驗。研究聚焦于評估該藥對止血效果、旁路治療需求、住院時長、用藥模式、免疫抑制需求以及治療并發癥（特別是血栓事件）的影響。這項研究成果已發表于血液學領域知名期刊《Annals of Hematology》上。
為開展此項研究，研究人員回顧性分析了在兩個學術醫療中心（德克薩斯大學西南醫學中心和達拉斯縣安全網系統帕克蘭健康與醫院系統）確診為AHA并接受了至少一劑艾美珠單抗治療的12名患者的電子病歷。研究采集了患者的人口統計學、臨床表現、實驗室檢查（包括FVIII活性測定和抑制物滴度）、住院情況、用藥方案（艾美珠單抗劑量、旁路治療、免疫抑制方案）及并發癥等信息。其中，艾美珠單抗的起始劑量（1.5 mg/kg 或 3.0 mg/kg）由主治血液科醫生根據患者具體病情（如出血嚴重程度、血栓風險、合并癥等）在咨詢專家團隊后決定。通過分析病程記錄、實驗室結果和體格檢查變化來評估止血的臨床改善情況。研究采用中位數和四分位距（IQR）描述連續變量，計數和頻率描述分類變量。
結果
- •
隊列特征
在12名患者中，男性5人，女性7人，中位年齡73歲。所有患者FVIII活性均嚴重低下（發色底物法<10%，凝血法<1%），中位最大抑制物滴度為138 BU/mL。11名新診斷患者中，最常見表現是血腫（6人），其余表現為四肢瘀傷、關節出血、扁桃體切除術后大出血和頸部腫脹。1名已知AHA患者在門診啟動艾美珠單抗治療。
- •
艾美珠單抗給藥模式和反應監測
艾美珠單抗起始劑量為3 mg/kg（8人）和1.5 mg/kg（4人）。所有患者均在起始治療第8天后開始維持治療，方案為1.5 mg/kg每周一次（3人）或隔周一次（8人）。臨床出血改善的中位時間為開始艾美珠單抗后2天。在接受起始劑量3 mg/kg和1.5 mg/kg的住院患者中，達到臨床改善的中位天數均為2天，提示兩種起始劑量在實現止血方面效果可能相當。
- •
住院時長和旁路治療
住院期間開始艾美珠單抗治療的患者，中位接受了8天的旁路治療，并在開始艾美珠單抗后中位2.5天停用旁路治療。患者住院時長中位數為10天，其中在開始艾美珠單抗治療后中位3天出院。患者在整個治療過程中使用了FEIBA（中位4次）和NovoSeven?（中位28.5次）等旁路治療藥物，其中在開始艾美珠單抗后，仍需中位11.5次劑量的NovoSeven?以實現止血控制。
- •
免疫抑制
絕大多數患者（10人）在開始艾美珠單抗的同時接受了以潑尼松（Prednisone）和利妥昔單抗為基礎的初始免疫抑制治療。開始艾美珠單抗治療與開始免疫抑制治療的中位間隔為4天。有兩名患者因軟組織感染史和類固醇誘發精神病史而無法接受或耐受免疫抑制治療。
- •
不良并發癥和艾美珠單抗的門診使用
三名患者死亡，死因為膿毒癥休克和心臟驟停，與血栓或出血無關。值得注意的是，有一名患者在接受艾美珠單抗治療期間出現了深靜脈血栓和急性肺栓塞，后續接受了抗凝治療。該研究還通過一個病例介紹，展示了艾美珠單抗可在門診安全啟動，用于治療FVIII抑制物滴度升高并作為出血預防措施。
結論與討論
本研究表明，艾美珠單抗是治療獲得性血友病A（AHA）的一種有效藥物，能夠快速實現止血（中位2天），顯著減少對旁路治療的需求（中位使用8天后，在啟用艾美珠單抗2.5天后停用），并有助于縮短住院時間（啟用艾美珠單抗后中位3天出院）。在兩種不同的起始劑量（1.5 mg/kg 和 3 mg/kg）下，其達到臨床止血改善的時間相似，這為根據患者個體情況（如高血栓風險）選擇更低起始劑量提供了依據。
研究再次確認了免疫抑制治療（IST）仍是目前AHA治療的基石，本研究中幾乎所有住院患者都同時接受了IST。因此，本研究無法單獨評估艾美珠單抗本身是否能顯著降低出血風險。然而，研究結果支持了艾美珠單抗作為IST的有效輔助手段，可快速控制出血，從而可能減少IST的強度或持續時間。對于無法耐受IST的患者，艾美珠單抗可作為一種重要的止血控制選擇。
一個關鍵的發現是關于血栓風險。研究報告中有一例患者在標準劑量方案（起始3 mg/kg，隨后每周1.5 mg/kg維持）下發生了血栓事件。這提示，在接受艾美珠單抗治療的AHA患者中，尤其是那些本身已存在高齡、吸煙、肥胖、惡性腫瘤等血栓高風險因素的患者，需要進行嚴密的血栓事件監測。研究者特別指出，當FVIII抑制物滴度顯著下降、FVIII活性開始恢復時，持續使用艾美珠單抗可能增加血栓風險。他們建議，當抑制物滴度降至1 BU或以下時，應密切監測FVIII活性（建議使用發色底物法）。當FVIII活性恢復至30-50%時，應考慮暫停艾美珠單抗，尤其對于有其他風險因素的患者；當FVIII活性大于50%且患者臨床無活動性出血時，應暫停艾美珠單抗。
綜上所述，這項來自真實世界的雙中心經驗為艾美珠單抗在AHA治療中的應用提供了寶貴的數據。它證實了該藥在快速止血、減少住院負擔方面的價值，同時也強調了在治療過程中平衡療效與血栓風險的重要性，并提出了基于FVIII活性監測的用藥管理建議。盡管存在回顧性研究、樣本量小、所有患者均聯合使用了IST等局限性，但這項研究為未來開展更大規模的前瞻性研究，以進一步明確艾美珠單抗在AHA中的最佳劑量方案、與免疫抑制的聯合策略以及長期安全性奠定了基礎，對改善這一危重疾病的臨床管理具有重要的指導意義。
