《Annals of Hematology》：Low hemoglobin as a novel prognostic biomarker in EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma patients: a clinical feature analysis of 99 cases from Zhejiang, Southeast China
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本研究旨在探究Epstein-Barr病毒陽性彌漫性大B細胞淋巴瘤（EBV+DLBCL）的臨床特征與預后因素。研究者對99例中國EBV+DLBCL患者進行了回顧性分析，發現接受R-CHOP型免疫化療方案是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的獨立保護性因素。更重要的是，研究首次揭示血紅蛋白（Hb）水平低于90 g/L是影響總生存期（OS）的獨立不良預后因素，表明中重度貧血可作為評估EBV+DLBCL患者治療結局的臨床相關預測指標。這些發現強調了血紅蛋白這一簡便易測的指標，在該疾病的預后分層和個性化治療策略制定中具有重要實踐價值。
彌漫性大B細胞淋巴瘤是成年人中最常見的一類非霍奇金淋巴瘤，在臨床上是出了名的“異質性”，這意味著即使病理類型相同，不同患者的治療效果和生存結局也可能天差地別。其中，一種名為“Epstein-Barr病毒陽性彌漫性大B-cell淋巴瘤”的亞型尤為引人關注。這種淋巴瘤與一種名為Epstein-Barr病毒（EBV）的感染密切相關，幾乎95%的人都曾感染過這種病毒，它也是首個被發現的人類致瘤病毒。雖然EBV+DLBCL在所有DLBCL病例中只占5-15%，但它以侵襲性強、治療反應差、生存結局不佳而“聲名狼藉”。特別是對于中國人群，其臨床特征和確切的預后因子尚未得到充分描繪。面對這一難題，一個核心問題擺在了研究人員面前：除了已知的疾病分期、年齡、體能狀態等因素，是否存在一個更簡單、更易獲得的臨床指標，能夠有效預測這類患者的生存結局，從而幫助醫生進行精準的風險分層和制定個體化治療策略？這正是本研究試圖解答的科學問題。
為了系統回答這一問題，一項聚焦于中國EBV+DLBCL患者的臨床研究在浙江開展。研究人員從兩家醫院（浙江大學醫學院附屬第一醫院和寧波市第二醫院）回顧性收集了2016年8月至2023年3月期間確診的99例EBV+DLBCL患者的臨床資料。研究團隊對這些病例的臨床病理特征進行了全面刻畫，并利用單因素和多因素生存分析，旨在鑒定出影響患者生存的獨立預后因素。研究的最終結論揭示，在EBV+DLBCL患者中，低血紅蛋白水平是一個強有力的獨立不良預后標志物。具體而言，血紅蛋白濃度低于90 g/L（通常被視為中重度貧血的臨界值）是預測患者總生存期（OS）較差的重要指標。同時，研究再次證實了標準R-CHOP型免疫化療方案的有效性，它是延長患者生存的獨立保護因素。這項研究的成果發表在國際血液學知名期刊《Annals of Hematology》上，為EBV+DLBCL這一難治性疾病的臨床管理提供了新的、易于獲取的預后評估工具，強調了在該患者群體中關注并管理貧血狀況的重要性。
本研究主要采用了以下幾種關鍵技術方法：首先，通過回顧性隊列研究設計，對99例確診患者的臨床病理資料進行了系統性分析。其次，在病理診斷方面，嚴格遵循世界衛生組織標準，利用EBV編碼小RNA原位雜交技術，并以>80%腫瘤細胞核陽性作為EBV+DLBCL的診斷金標準。同時，應用Hans算法進行細胞來源分型，以30%為界點判定CD10、BCL6和MUM1/IRF4的免疫組化表達狀態。在預后分析上，研究統計了包括總生存期和無進展生存期在內的關鍵生存指標，并采用了國際預后指數和Oyama評分（結合年齡>70歲和B癥狀）等標準化風險分層工具。最后，通過Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析，以鑒定獨立的預后影響因素，并確定了血紅蛋白的最佳預后臨界值。
研究結果
EBV+DLBCL患者的特征
本研究納入的99例患者臨床特征顯著。患者中位年齡為70歲，男女比例為1.9:1。作為一種侵襲性亞型，EBV+DLBCL展現出高度的結外侵犯傾向，高達75.8%的患者存在結外病灶，且超過半數患者有超過一處的結外侵犯。根據Hans算法進行免疫表型分析，高達82.8%的病例屬于非生發中心B細胞樣亞型。絕大多數患者處于疾病晚期，90.1%的患者在確診時即為Ann Arbor分期III期或IV期。此外，患者整體體能狀態較差，76.7%的患者東部腫瘤協作組體能狀態評分≥2。計算Oyama評分發現，12.1%的患者評分為2分，50.5%為1分。截至研究終點，患者的總生存率僅為45.4%，無進展生存率更低至30.3%。大多數患者接受了R-CHOP型免疫化療。
影響OS和PFS的預后因素
單因素分析顯示，年齡大于60歲、乳酸脫氫酶升高、ECOG PS為2-4、高IPI評分、存在B癥狀、低白蛋白和低血紅蛋白均為總生存期的不良預后因素。IPI評分≥4同樣與較差的預后相關，但在多因素分析中未能將患者分層為具有顯著生存差異的亞組。Oyama評分在單因素分析中具有風險分層能力，但在多因素分析中也失去了統計學顯著性。在無進展生存期的分析中，也得到了與總生存期一致的結果。
不同治療方案對EBV+DLBCL患者生存的影響
在利妥昔單抗時代，R-CHOP方案是DLBCL的標準一線治療。在本隊列中，71.7%的患者接受了R-CHOP型治療，其余患者接受了強度較低的方案。生存曲線顯示，接受R-CHOP型化療的患者生存結局顯著優于接受其他方案的患者，這一發現在單因素和多因素分析中均得到一致證實。盡管如此，EBV+DLBCL患者的完全緩解率僅為37.4%，部分緩解率為15.2%，而高達47.5%的患者疾病穩定或進展。生存概率模型估計，患者的長期無進展生存率可能低于20%，凸顯了該疾病的高復發風險和現有療法的局限性。
血紅蛋白水平對總生存期的預后效應
通過Cox回歸分析，研究確定了血紅蛋白的最佳預后臨界值為90 g/L。Kaplan-Meier生存曲線顯示，血紅蛋白水平低于90 g/L的患者，其無進展生存期顯著更差。高血紅蛋白水平組的總生存率為51.3%，而低血紅蛋白水平組僅為21.1%。多因素分析進一步證實，低血紅蛋白水平是與較差的總生存期顯著相關的獨立不良預后因素。同樣，在針對無進展生存期的多因素分析中，低血紅蛋白水平也顯示出與較差預后的關聯。B癥狀在單因素分析中是不良預后因素，但在多因素分析中未達到統計學顯著性。IPI評分≥4在單因素分析中與較差的總生存期和無進展生存期相關，但在多因素分析中，僅在與無進展生存期的關聯中保持顯著性。
研究結論與討論
本研究報道了低血紅蛋白是EBV+DLBCL的一個重要獨立預后因素。盡管EBV+DLBCL患者能從R-CHOP型化療中獲益，但其完全緩解率和不理想的總生存率、無進展生存率，均證實這是一種比EBV陰性DLBCL更具侵襲性和臨床挑戰性的疾病，突顯了制定針對性治療策略的必要性。盡管淋巴瘤治療已取得進展，但現有的預后工具在有效劃分EBV+DLBCL患者風險方面仍顯不足。本研究的發現為此提供了新的思路：血紅蛋白水平低于90 g/L所定義的貧血，可作為該患者群體一個易于獲取且有效的預后標志物。它有助于在常規臨床實踐中進行風險分層，識別出高危患者。鑒于EBV+DLBCL的侵襲性行為和不良預后，結合患者體能狀態和疾病分期，實施個體化治療策略至關重要。未來，需要開發改進的風險分層工具，并探索新型治療模式，以提升這類患者的生存結局。
