《Archives of Toxicology》：Microplastics induce mitochondrial dysfunction and accelerate cardiovascular pathogenesis
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本文系統闡述了微納塑料(MNPs)通過誘導線粒體損傷，導致氧化應激、鈣信號紊亂、基因組不穩定和炎癥反應等機制，從而加速心血管疾病(CVD)進程的核心觀點。這篇綜述整合了MNPs損害心血管穩態的分子通路與臨床證據，為理解這一新興環境污染物如何成為心血管病風險因素提供了重要參考，并展望了潛在干預策略。
綜述：微塑料與納米塑料誘導線粒體功能障礙并加速心血管疾病發病機制
背景
塑料在環境中破碎形成的微塑料（MPs，<5 mm）和納米塑料（NPs，<1 μm），統稱為微納塑料（MNPs），已成為無處不在的污染物。越來越多的證據表明MNPs具有全身毒性，并在包括心血管系統在內的人體組織中被檢出。線粒體作為能量生產和氧化還原調節的中心，在維持心血管穩態中扮演著核心角色。本文旨在綜述MNPs如何損害線粒體功能，從而加速心血管疾病發病的分子機制。
物理化學性質驅動MNPs毒性
MNPs的毒性與其物理化學性質密切相關。毒性通常與顆粒尺寸成反比，與暴露濃度成正比。小于20 μm的顆粒可以穿透上皮屏障到達內部器官，而小于1 μm的顆粒則易于進入循環系統，與血管成分相互作用。此外，MNPs的不規則、尖銳形態比光滑的球形顆粒更能引起細胞損傷；表面功能基團（如氨基化）和正電荷會增強細胞攝取和毒性。環境中的MNPs會經歷光降解和氧化等風化過程，改變表面性質，增加自由基形成。更重要的是，MNPs可作為重金屬和有機毒素的載體，與鉛等心血管毒素產生協同作用，共同損害血管功能。
MNPs損害心血管線粒體功能
MNPs通過多種途徑破壞心血管組織中的線粒體穩態，其中鈣穩態失調、氧化應激和對電子傳遞鏈的結構性損傷是核心機制。
鈣穩態失調、線粒體膜電位改變及結構與功能損傷
MNPs暴露會上調線粒體鈣攝取機制的關鍵組分，如線粒體鈣單向轉運體（MCU），導致過量的鈣內流。這引起線粒體膜電位（ΔΨm）去極化、氧化磷酸化效率降低和生物能量崩潰。鈣信號改變還會干擾心肌細胞的興奮-收縮偶聯，增加心律失常和收縮功能障礙的風險。
ROS誘發的膜不穩定性和谷胱甘肽依賴性氧化還原崩潰
MNPs通過誘導電子傳遞鏈的結構和功能損傷，導致電子泄漏和超氧化物產生增加。當活性氧水平超過細胞的解毒能力時，線粒體膜電位喪失，釋放促凋亡因子，造成不可逆損傷。實驗模型中，聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）會升高丙二醛等氧化應激標志物，同時耗盡超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶等抗氧化酶。谷胱甘肽是主要的線粒體抗氧化劑，在電子傳遞過程中中和活性氧起著核心作用。然而，慢性MNPs暴露會耗盡還原型（GSH）和氧化型（GSSG）谷胱甘肽池，導致氧化還原循環受損，損害線粒體的恢復能力。
胞質DNA感知驅動的炎癥與進行性心血管損傷
線粒體氧化應激導致mtDNA泄漏到細胞質中，被cGAS-STING通路識別并觸發下游炎癥級聯反應，促進心肌細胞衰老。這種活性氧擴增、mtDNA不穩定和慢性炎癥的循環加速了心血管組織的老化和功能障礙。
MNPs誘導的線粒體功能障礙導致心血管生物能量衰竭
心肌細胞高度依賴線粒體氧化代謝來維持ATP生產。MNPs長期暴露會破壞這一緊密調控的生物能量系統，損害三羧酸循環（TCA cycle）并干擾mTORC1信號通路，從而減少ATP輸出并促進線粒體降解。代謝組學分析進一步揭示，MNPs通過擾亂三羧酸循環、谷胱甘肽代謝和嘌呤代謝等關鍵生物能量途徑來改變心臟的代謝景觀。
熱增強的MNPs毒性驅動代謝重編程和脂質失衡
高溫會加劇MNPs的毒性，增加氧化磷酸化速率和谷胱甘肽周轉率，加速能量耗竭和氧化損傷。與塑料相關的化學物質（如鄰苯二甲酸二丁酯）會抑制葡萄糖攝取，改變乳酸脫氫酶活性，從而損害糖酵解通量。同時，MNPs還會損害支鏈氨基酸代謝，消耗亮氨酸和纈氨酸等心臟和免疫細胞功能的關鍵底物。此外，塑料添加劑通過激活PPARγ通路促進脂肪生成，誘導胰島素抵抗和低度炎癥，進一步損害心血管系統的恢復能力。
ROS驅動的mtDNA損傷與泄漏觸發炎癥信號傳導
mtDNA由于靠近電子傳遞鏈、修復能力有限且缺乏組蛋白保護，對環境損害高度敏感。MNPs暴露產生高水平的活性氧，直接氧化mtDNA堿基并促進單鏈斷裂，導致mtDNA突變和不穩定。受損的mtDNA可能逃逸到細胞質中，激活cGAS-STING通路，觸發I型干擾素信號傳導和無菌性炎癥，從而加劇心血管組織中的線粒體驅動的炎癥。
有缺陷的線粒體自噬、受損的自噬流及線粒體動力學紊亂
MNPs會損害線粒體質量控制過程，包括線粒體自噬、線粒體動力學和程序性細胞死亡通路的激活。MNPs暴露破壞了線粒體分裂與融合的平衡，促進了由Drp1介導的線粒體分裂，從而損害線粒體生物能量學并使細胞易于凋亡。在內皮細胞中，MNPs會降低細胞活力、血管生成能力和運動性，同時增加自噬應激和細胞死亡。
細胞焦亡與PANoptosis驅動心血管病理
MNPs通過NLRP3炎性體–caspase-1–GSDMD軸啟動炎癥性細胞死亡。該通路導致IL-1β和IL-18等促炎細胞因子釋放，引起心臟纖維化和心室功能障礙。與重金屬（如鎘）共同暴露會放大細胞焦亡和凋亡信號，加劇心肌損傷。此外，MNPs還會誘導PANoptosis，這是一種整合了細胞焦亡、凋亡和壞死性凋亡的統一細胞死亡程序。MNPs誘導的活性氧和NF-κB活化可作為上游信號，驅動血管和炎癥細胞的PANoptotic反應，最終導致平滑肌細胞死亡和血管不穩定。
線粒體對MNPs反應的性別特異性差異
生物學性別顯著調節線粒體功能、抗氧化能力和對環境應激源的易感性。實驗證據表明，雌性心血管系統對MNPs表現出不同的反應模式。雌性心肌細胞通常具有更高的抗氧化防御水平，例如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶，這賦予了其對MNPs誘導的氧化損傷更強的抵抗力。雌激素通過增強氧化還原調節酶的表達和活性來調節線粒體功能。臨床前模型也觀察到性別差異，例如暴露于聚苯乙烯微塑料的雄性果蠅表現出更早的死亡、更低的抗饑餓能力和更快的代謝衰退，提示其線粒體損傷更嚴重。
MNPs引發心血管炎癥與衰老
MNPs在血管和心臟組織中引發持續的低度炎癥反應。這始于活性氧的過度產生、線粒體損傷和溶酶體功能障礙，最終導致TNF-α、IL-1β等促炎細胞因子的釋放，放大了系統和局部的炎癥級聯反應。血管內皮細胞作為血管穩態的守門人，在MNPs暴露下功能失調，導致血管舒張受損、通透性增加和白細胞粘附增強。
MNPs誘導的氧化應激加速了內皮細胞和心肌細胞的過早衰老。衰老細胞進入不可逆的生長停滯狀態，并呈現出衰老相關分泌表型（SASP），持續分泌炎癥細胞因子、蛋白酶和生長因子，加劇局部組織炎癥和細胞外基質降解，促進動脈粥樣硬化和血管重塑。代謝失調也促進了衰老過程，例如葡萄糖代謝改變和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）的過度激活與納米塑料誘導的內皮細胞衰老有關。
MNPs積累促進動脈粥樣硬化與心血管功能障礙
聚乙烯和聚氯乙烯等MNPs已在人類頸動脈斑塊、冠狀動脈和外周血樣本中被檢測到。臨床研究發現，在58.4%的晚期頸動脈斑塊中檢測到MNPs，且與炎癥標志物升高及心肌梗死、中風和死亡等不良心血管結局風險增加相關。MNPs陽性斑塊患者的死亡風險更高，凸顯了MNPs在血管病理中的臨床意義。MNPs通過以下幾種相互關聯的機制加劇動脈粥樣硬化發生：誘導氧化應激和內皮功能障礙；促進巨噬細胞脂質攝取和泡沫細胞形成；引發炎癥激活；以及增強血小板聚集和凝血功能，增加血栓風險。
此外，MNPs會損害內皮細胞遷移、血管生成和傷口愈合能力，從而降低血管修復能力。同時，它們促進細胞外基質降解和平滑肌細胞功能障礙，這是斑塊不穩定和纖維帽變薄的特征。MNPs與其他污染物（如重金屬、持久性有機化合物）的相互作用可能會放大其促動脈粥樣硬化效應。
發育期心臟毒性
MNPs還會干擾心臟發育，導致心臟結構和功能異常，這在產前和產后早期暴露中尤為明顯。在斑馬魚胚胎中，聚苯乙烯納米塑料暴露會上調心臟轉錄因子，導致心臟形態改變、室壁增厚和收縮功能受損。母體暴露于MNPs可導致子代心臟異常，包括心室肥厚、膠原沉積增加以及心肌肥厚標志物表達改變，表明MNPs可能具有胎兒編程效應，使子代易患心臟代謝疾病。
從機制上看，MNPs通過激活Wnt/β-catenin和Notch信號通路（心臟發育和重塑的核心調節通路）來擾亂心臟發生。Notch1a、Jag1a和Her7的上調以及Wnt3a的抑制，擾亂了心臟形態發生過程中增殖與分化的平衡，導致結構異常和功能受損。
結論
MNPs通過多種復雜且相互關聯的分子機制，損害線粒體功能，引發氧化應激、炎癥和細胞死亡，從而加速心血管疾病的發病進程。性別差異顯著影響其毒性反應。MNPs在人類動脈粥樣硬化斑塊中的檢出及其與不良心血管事件的關聯，凸顯了其作為新興心血管風險因素的重要性。理解MNPs暴露與線粒體損傷之間的分子相互作用，對于制定減輕環境相關心血管風險的靶向干預措施至關重要。未來的研究需要進一步闡明其長期影響和個體易感性，并探索潛在的治療策略。
