CDK4/6抑制進(jìn)展后的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌：SOLTI-1801 CDK-PREDICT研究揭示PAM50分子亞型在真實(shí)世界二、三線無進(jìn)展生存期中的預(yù)后價(jià)值
《Breast Cancer Research and Treatment》：Real-world second- and third-line progression-free survival after progression on first-line CDK4/6 inhibitors in HR+/HER2- metastatic breast cancer by PAM50 intrinsic subtype: the SOLTI-1801 CDK-PREDICT study
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對于一線CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，后續(xù)治療選擇缺乏明確的生物標(biāo)志物指導(dǎo)。本研究通過SOLTI-1801 CDK-PREDICT隊(duì)列，利用基線轉(zhuǎn)移灶活檢的PAM50分子亞型分型，在真實(shí)世界中評估了其與二、三線無進(jìn)展生存期(rwPFS-2L/3L)的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)Basal-like亞型預(yù)后最差，高CCNE1表達(dá)與更短的rwPFS-2L相關(guān)，支持分子分型在指導(dǎo)CDK4/6i進(jìn)展后治療決策中的價(jià)值。
論文解讀
激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)的乳腺癌，是最常見的乳腺癌類型。對于這類已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑(CDK4/6i)，如帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西利，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用。這種組合拳顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，為無數(shù)患者帶來了希望。然而，腫瘤細(xì)胞十分狡猾，它們總會找到逃脫藥物的方法，最終產(chǎn)生耐藥。當(dāng)一線CDK4/6i治療失敗后，腫瘤卷土重來，臨床醫(yī)生和患者將面臨一個(gè)棘手的難題：接下來該選什么藥？是繼續(xù)嘗試不同的內(nèi)分泌治療組合，還是轉(zhuǎn)向化療，亦或是使用針對特定基因突變的靶向藥？面對眾多選擇，卻缺少一個(gè)可靠的“地圖”來指引方向，這使得后續(xù)治療決策充滿不確定性，患者的治療效果也大相徑庭。
正是在這樣的背景下，一項(xiàng)名為SOLTI-1801 CDK-PREDICT的研究試圖為這張“地圖”填補(bǔ)關(guān)鍵的空白。這項(xiàng)研究的核心假設(shè)是：腫瘤的內(nèi)在“性格”——即其分子亞型，可能決定了它在CDK4/6i失敗后的行為模式。此前，利用PAM50基因表達(dá)譜將乳腺癌分為Luminal A、Luminal B、HER2富集型、基底樣型和正常乳腺樣型五種內(nèi)在亞型的方法，已在一線治療中顯示出預(yù)后價(jià)值。但這種方法在“后CDK4/6i時(shí)代”的真實(shí)世界臨床實(shí)踐中是否依然有效，尚不明確。為了解答這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)深入的分析，旨在探究基線（開始一線治療前）腫瘤的PAM50亞型以及其他生物標(biāo)志物，與患者在真實(shí)臨床環(huán)境中接受二線、三線治療后的無進(jìn)展生存期之間有何關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)研究的成果最終發(fā)表于《Breast Cancer Research and Treatment》期刊。
為了回答上述問題，研究人員對先前已建立的SOLTI-1801 CDK-PREDICT前瞻性觀察隊(duì)列進(jìn)行了事后二次分析。該隊(duì)列納入了來自西班牙六家醫(yī)院的、接受一線CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。本研究的關(guān)鍵在于，所有患者在入組時(shí)都必須提供轉(zhuǎn)移病灶的基線活檢樣本，并利用nCounter平臺進(jìn)行了集中的分子譜分析，包括PAM50亞型分型以及CCNE1、PDCD1等基因的表達(dá)檢測。研究者從醫(yī)療記錄中追溯性收集并前瞻性更新了患者的臨床數(shù)據(jù)，特別關(guān)注了在一線治療進(jìn)展后，患者接受二線和三線系統(tǒng)治療的情況。研究的主要結(jié)局指標(biāo)是真實(shí)世界二線和三線無進(jìn)展生存期，分別定義為從開始相應(yīng)線治療到研究者評估的疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。統(tǒng)計(jì)分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，評估PAM50亞型、臨床變量和治療類型與生存結(jié)局的關(guān)聯(lián)。
研究結(jié)果
患者隊(duì)列與亞型分布
從2020年5月至2022年5月，共有185名擁有完整臨床和基因組數(shù)據(jù)的患者被納入分析。截至2025年2月的數(shù)據(jù)截止日，中位隨訪時(shí)間長達(dá)59.3個(gè)月。在總體隊(duì)列中，Luminal A和Luminal B亞型占主導(dǎo)（分別為39%和44%）。隨著治療線數(shù)推進(jìn)（從一線到三線），Luminal A亞型的比例逐漸下降，而更具增殖性的Luminal B和HER2富集型亞型的比例相對上升。這反映了疾病更惰性的Luminal A患者更可能長期停留在一線治療中，而進(jìn)入后續(xù)治療的患者群體則“富集”了生物學(xué)行為更具侵襲性的亞型。最終，有125名患者可評估二線無進(jìn)展生存期，95名患者可評估三線無進(jìn)展生存期。
真實(shí)世界PFS-2L和rwPFS-3L與PAM50內(nèi)在亞型的關(guān)系
在二線治療中，Luminal亞型（包括Luminal A和B）患者的中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月，而非Luminal亞型（包括HER2富集型、基底樣型和正常乳腺樣型）為6.1個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為1.40，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。然而，當(dāng)單獨(dú)分析各亞型時(shí)，基底樣型表現(xiàn)出最差的預(yù)后，其中位無進(jìn)展生存期僅3.0個(gè)月，死亡或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是Luminal A亞型（作為參照）的3.82倍，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
在三線治療中，趨勢更加明顯。Luminal亞型的中位無進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，而非Luminal亞型驟降至3.3個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比升至1.74。基底樣型依舊預(yù)后最差，其死亡或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)Luminal A亞型的5.63倍。這些數(shù)據(jù)清晰地表明，特別是在后續(xù)治療中，基底樣亞型與極短的疾病控制時(shí)間相關(guān)。
真實(shí)世界二線及三線治療模式與突變狀態(tài)
在二線治療中，患者的治療選擇呈現(xiàn)多樣化：51%接受了靶向治療（如PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑、口服選擇性雌激素受體降解劑等），22%使用內(nèi)分泌單藥治療，10%使用卡培他濱，17%使用其他化療藥物。從常規(guī)臨床檢測中獲得的突變數(shù)據(jù)顯示，PIK3CA是最常檢出的體細(xì)胞突變（占34%），其次為ESR1突變（14%），但突變檢測數(shù)據(jù)存在較大缺失。在三線治療中，治療更加異質(zhì)化，卡培他濱使用比例增加至36%，抗體偶聯(lián)藥物開始被使用（占7%）。
rwPFS-2L的其他生物標(biāo)志物分析
研究人員還探索了其他生物標(biāo)志物與二線無進(jìn)展生存期的關(guān)聯(lián)。分析發(fā)現(xiàn)，CCNE1（細(xì)胞周期蛋白E1）基因的高表達(dá)與更短的無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)。當(dāng)作為連續(xù)變量分析時(shí)，CCNE1表達(dá)每增加一個(gè)單位，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加22%。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和PDCD1（編碼PD-1的基因）的表達(dá)則未顯示出與生存期的顯著關(guān)聯(lián)。
根據(jù)治療亞組分析的真實(shí)世界PFS-2L和PFS-3L
探索性分析顯示，無論二線還是三線，內(nèi)分泌單藥治療的患者都表現(xiàn)出最短的中位無進(jìn)展生存期（二線5.0個(gè)月，三線3.3個(gè)月）。在二線靶向藥物中，PI3K抑制劑取得了最長的中位無進(jìn)展生存期（12.0個(gè)月）。在三線治療中，抗體偶聯(lián)藥物顯示出最有希望的結(jié)果，其中位無進(jìn)展生存期達(dá)到9.9個(gè)月。
研究結(jié)論與意義
本研究通過對SOLTI-1801 CDK-PREDICT隊(duì)列的深入分析，首次在真實(shí)世界環(huán)境中系統(tǒng)評估了PAM50分子亞型在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線CDK4/6i治療失敗后的預(yù)后價(jià)值。核心結(jié)論是：CDK4/6i進(jìn)展后的治療結(jié)局因PAM50亞型而異，其中基底樣亞型在二線及三線治療中均表現(xiàn)出顯著更差的預(yù)后。此外，高CCNE1表達(dá)也是一個(gè)與不良二線結(jié)局相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物。
這些發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義。首先，它們將PAM50分型的預(yù)后價(jià)值從一線治療場景成功延伸至“后CDK4/6i時(shí)代”，為這一分子工具在臨床實(shí)踐中的更廣泛應(yīng)用提供了證據(jù)支持。對于診斷為基底樣亞型的患者，即使其腫瘤為激素受體陽性，臨床醫(yī)生也應(yīng)意識到其侵襲性更強(qiáng)、對后續(xù)內(nèi)分泌治療可能反應(yīng)不佳的特點(diǎn)，從而考慮更早地引入化療、抗體偶聯(lián)藥物或其他靶向組合策略。其次，研究揭示了真實(shí)世界中CDK4/6i進(jìn)展后治療模式的多樣性，凸顯了在靶向治療時(shí)代，臨床決策的復(fù)雜性以及對于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的迫切需求。
研究的討論部分將本發(fā)現(xiàn)置于更廣闊的學(xué)術(shù)背景下。它指出，盡管近年來針對PIK3CA突變、ESR1突變的靶向藥以及新型口服雌激素受體降解劑等豐富了二線治療選擇，但總體療效仍有限，且缺乏有效的分層指標(biāo)。本研究中基底樣亞型和CCNE1高表達(dá)的鑒別，為此提供了新的思路。這些標(biāo)志物可能有助于識別出那些對單純內(nèi)分泌治療反應(yīng)差、可能需要更強(qiáng)化療或新型藥物（如抗體偶聯(lián)藥物）早期干預(yù)的患者群體。同時(shí)，研究也呼應(yīng)了既往諸如PALOMA-3、PEARL等臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化分析結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了CCNE1過表達(dá)與CDK4/6i耐藥及不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)。
當(dāng)然，本研究也存在局限性，如其觀察性設(shè)計(jì)、樣本量相對有限、僅使用基線活檢未能評估腫瘤亞型轉(zhuǎn)換、以及突變數(shù)據(jù)來自臨床常規(guī)檢測而非統(tǒng)一流程等。然而，它成功描繪了一幅“后CDK4/6i時(shí)代”HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的分子圖譜與臨床結(jié)局的現(xiàn)實(shí)圖景。最終，該研究強(qiáng)調(diào)，將PAM50分子分型及其他轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物整合到臨床決策中，有助于實(shí)現(xiàn)更個(gè)體化的治療排序，優(yōu)化CDK4/6i進(jìn)展后的患者管理，為改善這一難治性患者群體的生存前景提供了新的工具和方向。
