開發一款新藥從來不是一件容易的事，尤其是在中樞神經系統（CNS）領域。從首次人體試驗（1期）到獲得監管批準，CNS藥物的總體成功率（8%）低于整體平均水平（11%），更遠低于抗菌治療和心血管醫學（約20%）等其他治療領域。因此，理解導致特定藥物類別臨床開發終止的原因至關重要，因為分析過去的失敗經驗可以為未來的藥物開發提供指引。基于此，一項研究對過去三十年中作為潛在抗癲癇藥物（ASMs）進行臨床開發，但最終未能進入癲癇藥物市場的化合物數據進行了系統評估。該研究基于對EILAT新抗癲癇藥物（AEDs）會議上展示化合物的回顧。自1992年在以色列埃拉特舉行首次會議以來，該會議已成功舉辦了17屆，最近一屆于2024年5月在西班牙馬德里舉行。會議的核心內容是介紹處于不同開發階段的癲癇新化合物。自1995年以來，每次會議后的進展報告都會發表，先是發表在Epilepsy Research，自2018年起發表在Epilepsia。本文重點關注那些進入臨床開發并針對常見癲癇的研究性化合物。在EILAT會議上展示的56種此類化合物中，15種已進入ASM市場，11種仍在開發中，而30種針對癲癇適應癥的開發已被終止。

研究團隊通過查閱PubMed、Google、ClinicalTrials.gov以及贊助公司網站和檔案等多種公開渠道，檢索了這些選定化合物的信息。對于大多數化合物，其開發終止的原因需從現有數據中推斷。研究設定了一些評估標準：當化合物半衰期短（≤ 7小時）、通常需要每日三次或四次給藥時，認為“不良藥代動力學”是可能導致終止的因素；當隨機對照試驗（RCTs）在相關癲癇終點方面未能將化合物與安慰劑區分開來，或在未進行RCTs即終止開發的情況下，初始探索性非對照研究中未出現提示有效的證據時，推斷“缺乏療效”是主要原因。

在詳細分析的化合物中，許多都因其特點或開發過程中的教訓而引人注目。

氟桂利嗪是一種選擇性電壓依賴性鈣通道阻滯劑。它在多種動物模型中顯示出廣譜活性，在人體中口服生物利用度高，但半衰期極長（2-7周）。盡管曾作為添加療法在不受控制（主要為局灶性）的癲癇患者中進行了廣泛研究，但一系列交叉設計的臨床試驗因樣本量小、劑量固定以及未能認識到交叉設計可能不適合半衰期如此長的藥物（導致達到穩態延遲和存在延滯效應）等原因，未能顯示出顯著療效差異。一項后續由美國國立衛生研究院（NIH）國立神經疾病與卒中研究所（NINDS）贊助的試驗，采用平行組、雙盲設計，并使用了基于個體藥代動力學參數的個體化劑量（平均每日40毫克）來達到目標血藥濃度。結果顯示，氟桂利嗪組癲癇發作頻率平均減少了24.4%，而安慰劑組為5.7%，差異有統計學意義但被認為是“適度的”。副作用（包括體重增加和中樞神經系統不良事件）更常見。最終，其癲癇治療開發很可能因劑量與顯著副作用相關時僅顯示出適度的療效而終止。此外，其不利的藥代動力學特性，包括極長的半衰期和巨大的個體間變異性，也給試驗設計和劑量調整帶來了巨大挑戰。

瑞馬西胺是一種具有一個手性中心的二苯基-乙基-乙酰胺衍生物，作為一種低親和力的N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，同時具有鈉通道阻斷特性，在動物模型中顯示廣譜抗癲癇活性。在人體中，其半衰期較短（3-4小時），且代謝會受到其他ASMs影響，同時它會抑制卡馬西平的代謝，顯著升高其血藥濃度。兩項關鍵性的添加療法試驗顯示，在每日800毫克和1200毫克劑量下，相對于安慰劑顯示出一定的療效，但反應率提升幅度有限，且副作用明顯。一項在新診斷癲癇患者中進行的與卡馬西平的單藥治療優效性試驗，因瑞馬西胺在預防癲癇復發方面劣于卡馬西平而被提前終止。因此，其開發終止可能歸因于令人失望的療效結果（即使在有顯著副作用的高劑量下）、需要每日多次給藥的不良藥代動力學特性，以及與伴隨ASMs（尤其是卡馬西平）的臨床相關性相互作用。

地嗪胺是氟嗪胺的去甲基代謝物，在臨床前模型中顯示出與丙戊酸（VPA）相似的活性譜但效力更強。在人體中，其半衰期約為7小時，表現出極大的個體間變異性以及劑量依賴性的米氏動力學，使得劑量調整復雜化。一項NIH-NINDS贊助的n-of-1（單病例）交叉試驗顯示，地嗪胺治療期間癲癇發作頻率中位數較安慰劑期降低了37.9%。盡管試驗結果被視為陽性，但后續再無臨床研究報告。終止開發的可能原因包括半衰期短需要頻繁給藥，以及高度變異且劑量依賴的藥代動力學特性使個體化給藥復雜化。

戊酰胺是丙戊酰甘氨酰胺，源自一項旨在尋找比VPA效力更強、致畸性更低的丙戊酰衍生物的藥物發現項目。它在多種動物模型中具有廣譜抗驚厥活性，且在動物研究中無致畸性。在人體中，其半衰期為6.4-9.4小時，呈線性藥代動力學。然而，研究發現戊酰胺在人體中有一部分會代謝為VPA，在一些個體中檢測到血漿VPA濃度達到了低劑量VPA治療的范圍。這一發現引發了對其在人體中是否同樣無致畸性的擔憂，最終導致開發終止。

洛西加酮是由兩種蘇式對映體組成的外消旋混合物，其中(S)-對映體的抗癲癇活性更強。它通過阻斷鈉通道、增強γ-氨基丁酸（GABA）能傳遞等機制起作用。在人體中，(S)-洛西加酮的半衰期（約5小時）約為(R)-對映體（約2小時）的兩倍。兩項雙盲、安慰劑對照的添加療法試驗顯示，其能減少癲癇發作頻率，但療效有限，尤其是在最高劑量下，且耐受性不理想。終止開發的原因可能包括療效一般、耐受性欠佳、半衰期短需要每日三次給藥，以及監管方面對于開發外消旋體而非單一對映體的考量。

索雷托胺在動物模型中顯示出與卡馬西平相似的抗癲癇譜。其半衰期為5-6小時，主要代謝為活性代謝物。它會抑制CYP2C19，升高合用苯妥英的血藥濃度。一項初期開放標簽的富集性試驗結果不盡如人意，后續沒有進一步的臨床研究報告。

沙芬酰胺是一種α-氨基酰胺衍生物，通過阻斷電壓門控鈉和鈣通道、抑制單胺氧化酶B型（MAO-B）等機制，在動物模型中表現出廣譜抗癲癇、抗帕金森病和神經保護活性。在人體中，其半衰期約為22小時，血藥濃度會被酶誘導性ASMs降低。一項探索性添加療法安全性研究顯示其耐受性良好，41%的患者癲癇發作頻率減少≥50%。但此后，沙芬酰胺的開發重點轉向了帕金森病的輔助治療（該適應癥已獲批準），未再報告癲癇相關研究。這很可能與申辦方優先考慮其他適應癥有關。

他侖帕奈是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）谷氨酸受體的選擇性非競爭性拮抗劑，以純的(R)-對映體形式開發。它在嚙齒動物模型中表現出廣譜抗癲癇活性。在人體中，單次口服后半衰期約4小時，受合用藥物影響顯著。一項小型交叉試驗顯示其能減少癲癇發作頻率，但副作用（如頭暈、共濟失調）常見。一項大型的2期試驗已完成但結果未發表。推測終止開發的原因可能與“療效與耐受性之間的不利比率”有關，部分歸因于其半衰期短、需要每日三次給藥，以及對藥物相互作用的易感性導致需要根據合用ASMs調整劑量方案。

卡拉貝沙是一種氟苯甲酰氨基苯并吡喃衍生物，通過與腦內立體特異性結合位點（可能與間隙連接蛋白43半通道有關）相互作用，在嚙齒動物模型中顯示出抗癲癇活性。其半衰期約為24小時。一項隨機雙盲添加療法試驗評估了三個劑量，結果顯示1200毫克/天組耐受性良好，與安慰劑相比平均癲癇發作頻率減少20–30%。但后續未再報告進一步試驗。基于公開信息，其終止開發的原因尚不明確。

VX-765（貝納卡生）是一種前藥，經酯酶介導裂解為VRT-043198，一種白細胞介素-1轉換酶半胱天冬酶-1的可逆選擇性抑制劑。其開發基于腦部炎癥在癲癇發生和維持癲癇易感性中發揮重要作用的證據。它在炎癥機制被認為起致病作用的急慢性癲癇模型中有效。一項為期6周的2a期隨機雙盲添加療法試驗顯示，其耐受性良好，但VX-765組與安慰劑組在癲癇發作頻率平均降低百分比上的差異無統計學意義。隨后一項為期13周的劑量范圍研究因“商業相關”原因提前終止。這很可能與2a期試驗中顯示出的療效信號不強有關。一個可能的原因是缺乏強大的臨床生物標志物來識別癲癇主要由炎癥機制引起、因此更可能從半胱天冬酶-1抑制中獲益的患者。

大麻二酚是大麻二酚的天然丙基類似物，在多種臨床前癲癇模型中具有抗驚厥活性，其機制可能與作用于大麻素受體或其他通路有關。其藥代動力學特性推測與大麻二酚相似，口服生物利用度低且變異性大。一項雙盲添加療法試驗評估了大麻二酚的療效和安全性，結果已在會議上報告，但根據公開信息，其針對常見癲癇適應癥的開發似乎也已終止。

總而言之，對過去三十年未能上市的癲癇研究性藥物的經驗回顧具有寶貴的指導意義。在所分析的30種化合物中，大多數在1期或2期階段終止開發。不良藥代動力學特性（如半衰期短或藥物相互作用潛力高）是早期終止的常見原因。總體而言，終止臨床開發的最常見原因是缺乏療效，這可能至少在某些情況下與使用了次優的試驗設計有關。臨床前數據回顧表明，對于許多化合物而言，臨床療效不佳不太可能主要由其作用機制解釋。在一些情況下，未能追求癲癇適應癥可能是由于優先開發其他神經或精神疾病適應癥，這可能反映了業界認為常見癲癇的藥物市場相對擁擠，只有對現有藥物具有卓越安全性或療效優勢的化合物才有吸引力。這項分析強調了優化試驗設計、深入探索劑量反應關系，以及全面評估藥代動力學特性（包括藥物相互作用和致畸性等安全性問題）對于提高未來ASM開發成功率的重要性。