肺動脈高壓（PH）是一種病因異質性高、嚴重影響患者生活質量和生存預后的疾病。然而，即使是在發達國家，PH的確診也常在典型癥狀出現后延遲2-3年。因此，早期發現疾病對于改善患者預后至關重要。右心導管術（RHC）雖是診斷PH的金標準，但其有創性和操作風險使其不適合用于篩查。目前臨床常用的無創檢測方法包括心電圖（ECG）和經胸超聲心動圖（TTE），但ECG檢測PH的靈敏度有限，特別是在疾病早期；而TTE的準確性則高度依賴操作者且耗時。因此，臨床亟需一種準確、無創的替代檢測工具。

在準確診斷后，進行精準的風險評估對指導后續治療決策至關重要。2022年歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲呼吸學會（ERS）指南推薦使用基于世界衛生組織功能分級（WHO-FC）、6分鐘步行距離（6MWD）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）的COMPERA 2.0風險評分模型對肺動脈高壓（PAH）和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）患者進行風險分層。但6MWD和WHO-FC易受主觀因素影響。因此，將客觀、易于測量的參數與該模型的三個基本參數相結合，有望提升其性能。

心磁圖（MCG）是一種擁有數十年歷史的無創、無輻射檢測技術。初步研究已探討了其在心肌缺血、心律失常和炎癥性心肌病檢測中的價值。與傳統的12導聯心電圖相比，MCG能夠提供豐富的多維特征和數據。通過機器學習（ML）和深度學習等先進算法，可以深入挖掘并有效利用MCG的復雜特征。本研究旨在利用基于MCG特征的機器學習算法開發PH檢測模型，并構建結合MCG特征與COMPERA 2.0模型參數的風險評估模型，以期提升PH短期風險評估的準確性和客觀性。

本研究在山東大學齊魯醫院開展，時間為2024年5月至2025年7月。研究共納入兩個隊列：探索性隊列（2024年5月至12月入組）和外部驗證隊列（2025年1月至7月入組）。納入標準包括：接受MCG檢查；因臨床高度懷疑PH而入院接受RHC檢查；年齡在18至80歲之間。排除標準包括攜帶金屬植入物、起搏器等可能干擾信號采集的設備，以及患有幽閉恐懼癥、懷孕或因各種疾病無法仰臥的患者。對照組由具有呼吸困難、胸悶、胸痛或乏力癥狀，但經TTE評估為低PH概率的患者組成，同時也包括了疑似PH但經RHC排除的患者。在兩個隊列中，對照組的樣本量與PH患者相同。

PH的診斷依據最新的指南標準，即平均肺動脈壓（mPAP）> 20 mmHg。所有患者均接受了TTE檢查，PH概率根據2022年ESC/ERS指南的標準進行評估。

本研究所用的MCG系統由杭州極弱磁場國家重大科技基礎設施研究院制造。傳感器陣列由64個基于自旋交換弛豫無（SERF）效應的光泵磁力計組成，靈敏度低于15 fT/Hz^1/2，數據采集頻率為1000 Hz。檢查前，參與者需移除金屬飾品和可摘戴的義齒，每次記錄持續60秒。對原始MCG信號進行經驗模態分解（EMD）和獨立成分分析（ICA）預處理后，應用插值技術重建磁場和偽電流密度圖。最終從磁場圖和偽電流密度圖中提取了40個MCG特征。

除了RHC、TTE和MCG特征外，還收集了人口統計學和臨床數據，包括年齡、性別、WHO-FC、6MWD和NT-proBNP。為了最大化隨訪觀察時間，對探索性隊列中的PAH和CTEPH患者進行了門診隨訪。隨訪終點定義為發生臨床惡化事件或截至2025年7月的最后一次門診隨訪。臨床惡化事件包括全因死亡、WHO-FC惡化、6MWD下降≥15%、全因住院或開始腸外前列腺環素類似物治療。隨訪時間從MCG檢查日期計算至終點事件發生日期或末次隨訪日期。

在數據預處理階段，采用多重插補法填補臨床特征數據集中的缺失值，并依次采用高相關性篩選、方差篩選、互信息篩選和Boruta方法進行特征降維，最終篩選出15個MCG特征用于構建機器學習模型�？紤]到樣本量有限，為預防過擬合，采用了嵌套交叉驗證進行超參數調優和模型驗證。具體而言，內層循環使用5折交叉驗證進行超參數調優，外層循環使用10折交叉驗證進行模型性能評估。在超參數調優過程中，結合隨機搜索和網格搜索以平衡計算效率和準確性。對于每一折，計算了包括靈敏度、特異度、精確度、F1分數和受試者工作特征曲線下面積（AUC）在內的性能指標，以全面評估模型性能。研究比較了7種機器學習算法：K-近鄰（KNN）、輕量級梯度提升機（LightGBM）、邏輯回歸（LR）、樸素貝葉斯（NB）、隨機森林（RF）、支持向量機（SVM）和極限梯度提升（XGBoost）。最終，通過軟投票法集成10個外層循環折的驗證模型，得到集成模型，并將其應用于外部驗證隊列。此外，計算了SHAP值以闡明模型的決策機制，從而增強模型的可解釋性。

在風險評估模型構建方面，采用Cox回歸分析（調整了年齡、性別、WHO-FC、6MWD和NT-proBNP）來識別與臨床惡化相關的因素。采用兩階段方法：首先，使用單變量Cox回歸篩選所有變量，選擇p < 0.05的變量作為候選；其次，將這些候選變量納入多變量Cox回歸模型，并使用基于似然比統計量的前向選擇法確定最終的獨立預測因子。構建了一個組合模型，整合了COMPERA 2.0風險評估模型的三個參數。使用Kaplan-Meier生存曲線和對數秩檢驗比較不同風險層的事件無生存率，并使用Harrell's一致性指數（C-index）和時間依賴性ROC來量化基線模型與組合模型之間的判別性能。

在探索性隊列中，最終納入了156名PH患者，其中女性占81.4%。主要病因是特發性PAH（32.1%），其次是先天性心臟病相關PAH（31.4%）。在外部驗證隊列中，最終納入了81名PH患者，主要病因同樣是特發性PAH（34.6%）。包括對照組受試者在內，探索性隊列共有312名受試者，外部驗證隊列共有162名受試者。比較PH患者與對照組的MCG特征發現，除4個特征外，其余特征在兩組間均存在顯著差異。

在探索性隊列的129名PAH和24名CTEPH患者中，92名患者至少接受了一次門診隨訪。平均隨訪時間為33.35±16.23周，期間有14名患者經歷了臨床惡化事件。與無臨床惡化的患者相比，發生臨床惡化的患者在三尖瓣反流速度（TRV）、收縮期肺動脈壓（sPAP）、左心室偏心指數（LVEI）、肺血管阻力（PVR）以及三尖瓣環平面收縮期位移與sPAP的比值（TAPSE/sPAP）方面存在顯著差異。此外，有5個MCG特征在有或無臨床惡化的患者間表現出顯著差異，與無臨床惡化的患者相比，上述特征中的電流和磁通量密度均有所升高。

在探索性隊列中，構建的7個機器學習模型在外部循環10折驗證集上進行了性能比較。XGBoost算法表現出最佳性能，獲得了最高的靈敏度（83.3%）、準確度（86.2%）、F1分數（85.7%）和AUC（0.927）。此外，RF和LightGBM模型的整體性能與XGBoost極為接近，且這兩個模型的特異度略高。通過ROC曲線、精確率-召回率曲線和決策曲線分析評估了不同模型的性能。XGBoost模型獲得了最高的AUC（0.927）和平均精確率。決策曲線分析顯示，XGBoost、RF和LightGBM模型在閾值概率范圍內均表現出較高的總體凈收益。

為了評估模型的泛化能力，在外部驗證隊列中對所有7個模型進行了驗證。在外部驗證隊列中，RF模型表現出最佳性能，AUC達到0.924，且各項評估指標相對均衡，顯示出良好的整體泛化能力�？紤]到上述所有因素，研究選擇RF模型作為最優模型。此外，研究還將外部驗證隊列中的PH患者按WHO-FC分為I-II級和III-IV級組，分別驗證了模型性能，結果顯示RF模型在兩個WHO-FC亞組中均表現穩健。

通過SHAP分析對RF模型中MCG特征的重要性進行解讀和排序。其中，R波峰磁極角（R_Mag_Angle）、QRS間期磁通密度差（QRS_Mag_Dif）和R波峰總電流向量角（R_TCV_Angle）貢獻最大，重要性分別為26.8%、16.8%和16.5%。SHAP分析顯示，R_Mag_Angle與PH的預測概率呈負相關，即該特征值降低會增加模型將樣本分類為PH的可能性；而QRS_Mag_Dif和R_TCV_Angle則與PH的預測概率呈正相關。相關性分析進一步探討了MCG特征與右心結構和血流動力學之間的潛在關聯。結果顯示，TTE測量的sPAP與所有受試者的R_Mag_Angle和QRS間期負極磁通密度（QRS_NP_Mag）呈中度相關。對于PH患者，LVEI與R波峰和QRS間期內與電流和磁通密度相關的某些MCG特征呈中度相關。與RHC測量的血流動力學參數相比，QRS間期內的最大電流和負極最大磁通密度與平均右心室壓和mPAP呈中度相關。

在風險評估方面，調整了年齡、性別、NT-proBNP、WHO-FC和6MWD的Cox回歸分析確定了7個MCG特征是臨床惡化的獨立預測因子。隨后的多變量Cox回歸分析顯示，R波與T波峰值電流比（RT_Cur_Ratio）和T波峰值總電流向量角（T_TCV_Angle）具有統計學意義。結合了這兩個MCG特征的組合模型在預測臨床惡化方面優于僅包含基線參數的模型。在32周（約等于平均隨訪時間）的時間依賴性ROC曲線中，組合模型的AUC為0.885，而基線模型的AUC為0.796。Kaplan-Meier分析顯示，經組合模型分層的高風險患者的事件無生存率顯著低于低風險患者。此外，基線模型的Harrell's一致性指數（C-index）為0.788，而組合模型為0.864。為確保研究發現是由真正的PAH或CTEPH相關惡化驅動，研究還使用了更嚴格的復合終點（排除全因住院）進行了敏感性分析。在此更嚴格的標準下，組合模型取得了0.933的C-index，Kaplan-Meier分析進一步證實了低風險組和高風險組之間的強區分度。

本研究通過基于MCG特征的機器學習算法開發了PH檢測模型。最優模型在探索性隊列和外部驗證隊列中均表現出穩定的性能。此外，研究還將MCG特征與COMPERA 2.0風險評估模型的三個參數相結合，開發了組合模型，旨在提高PH患者短期風險評估的全面性和客觀性。與基線風險評估模型相比，組合模型在識別臨床惡化事件方面表現出更強的能力。MCG將為PH的檢測和風險評估提供一種更客觀、操作者依賴性更低的新方法。

MCG相比傳統方法的優勢在于其無創性和對微弱磁場信號的高靈敏度。由于PH癥狀缺乏特異性，診斷延遲相對常見。目前臨床常用的無創檢測方法ECG和TTE各有局限：ECG信號在穿過體表組織時可能衰減，且信號濾波方法可能限制其檢測早期病理所致細微電變化的能力，導致檢測PH的靈敏度較低；而TTE雖然是無創檢測PH的主要手段，但其準確性高度依賴操作者且耗時。MCG通過記錄心臟電活動產生的極弱磁場，避免了信號通過體表組織時的衰減，并能提供比ECG更豐富的空間信息。本研究結果表明，基于MCG和機器學習的模型在PH檢測中表現出高且平衡的靈敏度與特異度，且在不同嚴重程度的患者中均表現穩健。

本研究還深入探討了MCG特征在PH風險預測中的價值。通過將客觀的MCG測量指標與現有的、包含部分主觀參數的風險模型相結合，構建的組合模型顯著提升了對短期臨床惡化事件的預測能力。這為克服現有風險模型中主觀參數（如WHO-FC、6MWD）的局限性提供了新思路。相關性分析揭示了部分關鍵MCG特征與反映右心后負荷及功能的指標（如sPAP、PVR、LVEI）之間存在關聯，這為MCG特征能夠捕捉PH相關心臟電生理和結構重塑提供了生物學合理性的支持。

當然，本研究也存在一定的局限性。首先，這是一項單中心研究，盡管設置了外部驗證隊列，但未來仍需在多中心、更大樣本人群中進行驗證。其次，用于風險評估的隨訪隊列樣本量較小，隨訪時間相對較短，主要聚焦于短期風險。未來的研究需要擴大樣本量并延長隨訪時間，以驗證MCG特征在長期預后預測中的價值。此外，MCG設備目前尚未在臨床廣泛普及，其檢查成本和可及性是需要考慮的實際問題。

總之，本研究證明了結合超高靈敏度MCG與機器學習算法（特別是隨機森林）在PH檢測中具有強大的性能。同時，將MCG特征整合到現有的臨床風險模型中，可以改善對PAH和CTEPH患者短期臨床惡化事件的識別。這為PH的無創篩查和客觀、精準的風險分層提供了一種有前景的新工具。未來的研究方向包括在多中心人群中進一步驗證該模型的普適性，探索MCG特征在預測長期結局和指導個體化治療中的潛在作用，并推動MCG技術向更便捷、更經濟的臨床轉化。