我們開發(fā)了一種環(huán)境友好且高效的離子液體輔助方法，用于從各種取代酮、硫半卡巴肼和3-乙酰-2H-鉻烯-2-酮合成一系列新型噻唑衍生物（8–12）。離子液體作為一種可回收的綠色反應(yīng)介質(zhì)，使得反應(yīng)條件溫和，并且產(chǎn)物產(chǎn)率可高達(dá)95%。合成化合物的結(jié)構(gòu)通過FT-IR、¹H NMR、¹³C NMR和質(zhì)譜技術(shù)得到了確認(rèn)。化合物（8–12）的體外抗炎活性通過BSA變性測(cè)定法進(jìn)行了評(píng)估。在該系列化合物中，化合物10表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗炎活性，超過了參考藥物雙氯芬酸鈉。所有合成化合物針對(duì)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）（兩種參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，PDB ID分別為：1ALU和2H24）進(jìn)行了分子對(duì)接研究。在測(cè)試的化合物和參考藥物雙氯芬酸鈉中，化合物10顯示出最高的結(jié)合親和力，其對(duì)IL-6的對(duì)接評(píng)分為?8.56 kcal/mol，對(duì)IL-10的對(duì)接評(píng)分為?8.15 kcal/mol。計(jì)算機(jī)模擬的ADMET和ProTox-II分析表明其具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和較低的預(yù)測(cè)毒性。此外，密度泛函理論（DFT）和前線分子軌道（FMO）研究揭示了支持觀察到的生物活性的電子特性。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)突顯了基于噻唑的骨架的治療潛力，并將化合物10確定為進(jìn)一步藥物開發(fā)的有希望的先導(dǎo)候選物。

材料

溶劑和試劑：所有使用的溶劑和試劑均由TCI和Avra Chemicals提供，無需額外純化。熔點(diǎn)測(cè)量：使用開放式毛細(xì)管測(cè)量熔點(diǎn)，然后直接發(fā)布結(jié)果，無需校正。光譜分析：采用常規(guī)樣品制備技術(shù)，在Agilent Resolutions Pro光譜儀上記錄4000–650 cm^?1范圍內(nèi)的紅外（IR）光譜。Bruker 400 MHz光譜儀用于記錄¹H和¹³C NMR

化學(xué)過程

肼基香豆酰噻唑衍生物通過改進(jìn)的Hantzsch噻唑反應(yīng)在溫和且環(huán)境友好的條件下合成，使用基于離子液體的Lewis酸性催化劑。離子液體同時(shí)充當(dāng)高效的催化促進(jìn)劑和可回收的反應(yīng)介質(zhì)。其強(qiáng)Lewis酸性增強(qiáng)了底物的活化，而非揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性確保了反應(yīng)過程的清潔性和簡(jiǎn)化。

結(jié)論

采用離子液體輔助的方法合成了一系列新型噻唑衍生物，提供了一種可持續(xù)且環(huán)保的替代傳統(tǒng)方法的方式。這些化合物表現(xiàn)出顯著的抗炎活性，其中化合物10的活性最強(qiáng)，這一點(diǎn)通過體外BSA變性測(cè)定法和針對(duì)IL-6及IL-10的分子對(duì)接研究得到了證實(shí)。計(jì)算機(jī)模擬的ADMET和ProTox-II分析表明其具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和較低的毒性。

CRediT作者貢獻(xiàn)聲明

Karpagam Ezhilarasan：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 原稿，方法學(xué)研究，數(shù)據(jù)分析。Satheeshkumar Nagaraj：軟件應(yīng)用，數(shù)據(jù)分析，研究，撰寫 – 審稿與編輯。Rajalakshmi Ramarajan：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 原稿，驗(yàn)證，監(jiān)督，概念構(gòu)思。

利益沖突聲明

作者聲明他們沒有已知的可能會(huì)影響本文工作的財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系。