最初，喹諾酮類化合物被用于設計和開發(fā)新的抗菌藥物。后來發(fā)現(xiàn)，對氟喹諾酮進行結構修飾可以將抗菌劑轉化為抗癌或抗病毒劑。喹諾酮的發(fā)展使得能夠生成具有廣泛生物活性的衍生物，包括抗菌[1,2]、抗癌[3,4]、抗病毒[5,6]、抗寄生蟲[7,8]、抗結核[9,10]、抗炎[11,12]和抗膽堿酯酶[13,14]等作用。
目前，開發(fā)新藥物的最有前景的方法之一是將兩種不同的藥效團結合到一個分子中。通過這種策略，可以創(chuàng)造出能夠與多種大分子相互作用的多靶點藥物，其藥理效應源于疊加或協(xié)同作用。本研究的目的是合成同時包含苯并呋喃氧化物或喹諾嗪1,4-二N-氧化物以及氟喹諾酮結構特征的雜化化合物，從而產(chǎn)生具有雙重作用機制的衍生物。
苯并呋喃氧化物和喹諾嗪1,4-二N-氧化物是一類具有生物學和化學價值的多功能雜環(huán)N-氧化物骨架。這些化合物具有潛在的抗癌[15, [16], [18]、抗寄生蟲[19, [20], [21], [22]、抗菌[23, [24], [25]、抗真菌[26,27]、抗聚集和血管擴張[28]作用。文獻中報道了含有三唑或苯二氮卓的三環(huán)或四環(huán)氟喹諾酮衍生物，它們作為PL抑制劑表現(xiàn)出顯著的抗癌活性[29,30]。此外，還合成了三唑-喹諾酮衍生物，并與甲硝唑聯(lián)合使用，顯示出對H. pylori的協(xié)同作用[31]以及雙重抗增殖和抗菌活性[32]。
8-硝基喹諾酮類似物對人宮頸癌HeLa細胞的細胞毒性研究表明其具有良好的抗增殖效果[33]。據(jù)報道，氟喹諾酮恩諾沙星（Enoxacin）在C-33A細胞中的濃度為45 μM時有效[34]，環(huán)丙沙星在SiHa細胞中有效[35]。多項研究在HeLa細胞中進行[36, [37], [38], [39], [40], [41]。細胞系的多樣性反映了腫瘤細胞的多樣性。某些患者對癌癥治療的反應良好，而另一些患者則不然；在新化合物測試時也觀察到了類似的現(xiàn)象。此外，癌細胞采用多種分子和細胞機制來逃避化療藥物的作用，這些機制因細胞類型而異[42]。
還有一些含有香豆素取代基的三環(huán)氟喹諾酮和四環(huán)喹諾酮，它們的抗結核活性較差。然而，它們的雙環(huán)類似物具有抗分枝桿菌活性[43]。由于細菌靶位點的突變導致抗生素耐藥性增加，因此需要開發(fā)新的衍生物以與其他拓撲異構酶活性位點發(fā)生相互作用；例如，7,8-橋接的氟喹諾酮與Streptococcus pneumoniae的拓撲異構酶IV的結合方式與左氧氟沙星（Levofloxacin）、莫西沙星（Moxifloxacin）、特羅伐沙星（Trovafloxacin）和克林沙星（Clinafloxacin）相似[44]。合成含有螺環(huán)的1,8-橋接三環(huán)喹諾酮作為2型糖尿病的抑制劑[45]。另外，將咔唑結構引入喹諾酮中可得到具有抗耐藥革蘭氏陽性菌活性的四環(huán)氟喹諾酮[46]。
將苯并呋喃氧化物或喹諾嗪1,4-二N-氧化物環(huán)作為橋梁，連接氟喹諾酮骨架的關鍵7位和8位，為喹諾酮類抗菌劑的構效關系提供了新的見解[47,48]。在本研究中，我們報告了五種新型嵌合喹諾酮的合成和表征，這些化合物結合了苯并呋喃氧化物或喹諾嗪兩種藥效團。測試了它們對宮頸癌細胞系的抗癌活性，并評估了它們的毒理學特性。通過計算和理論技術研究了其生物活性。具體而言，利用量子分子相似性解釋了這些氟喹諾酮-硼復合物的活性或無活性，并在體外模型中進行了驗證。基于我們的結果，我們提出了這些化合物作為拓撲異構酶I抑制劑的作用機制。
