《Annals of Neurology》：Auditory Hyperresponsivity in Chronic Back Pain: A Randomized Controlled Trial of Pain Reprocessing Therapy
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本綜述揭示慢性背痛（CBP）患者存在顯著的聽覺高反應性，涉及特異性及泛化性神經通路，并與纖維肌痛存在共享機制。研究證實，心理療法疼痛再處理治療（PRT）能適度減輕這種高反應性，為“中樞去敏化”提供了新證據。這些發現擴展了對慢性疼痛“多感官敏化”機制的理解，并為治療靶點提供了新視角。
摘要
慢性疼痛的特征之一是對傷害性刺激的敏感性增高。新興證據表明，對非傷害性（如聽覺）厭惡刺激的厭惡感增強也是慢性疼痛的一個特征，但其嚴重程度、神經機制和治療可改性尚不清楚。本研究旨在探索慢性背痛患者對聽覺刺激的行為與神經反應。
方法
研究比較了142名慢性背痛（CBP）成年人與51名無痛對照者對聽覺和壓力刺激的行為及神經反應。CBP患者隨后進入一項隨機試驗，比較疼痛再處理治療（PRT）、安慰劑和常規治療。在功能性磁共振成像掃描中，參與者體驗低強度和高強度的厭惡聲音及機械壓力，并提供不愉快程度評分。單變量分析檢查了初級感覺區、感覺整合區和中線默認模式網絡區域的反應。多變量分析測試了4個先驗的全腦模式，包括預測纖維肌痛的模式。
結果
與健康對照組相比，CBP患者報告對聽覺刺激的厭惡感顯著增強（Hedges' g= 0.95–1.03；p< 0.001），對機械壓力也是如此（g= 0.49–0.66；p< 0.001）。患者組在聽覺刺激下顯示出初級聽覺皮層和腦島的高反應性，在楔前葉和內側前額葉皮層的低反應性（g= 0.33–0.59，p< 0.05），以及泛化和聽覺特異性厭惡處理模式（g= 0.33–0.39，p< 0.05）和纖維肌痛衍生的多感官敏感性模式（g= 0.43–0.50，p< 0.01）的表達增加。縱向分析發現，與安慰劑相比，PRT降低了低強度聽覺刺激的厭惡感，同時與常規治療相比，PRT增加了內側前額葉皮層的反應。
引言
慢性背痛（CBP）在全球影響超過6億人，在大多數病例中無法找到外周病因，提示中樞敏化和其他傷害可塑性過程起了作用。跨多個慢性疼痛狀況的橫斷面研究表明，患者與對照組相比對非傷害性刺激（如光線、氣味、聲音）的厭惡感增強，這也與壓力痛覺敏感性和更高的共病疼痛可能性相關。新興的縱向證據表明，這種多感官反應性能預測未來疼痛：從基線感覺測試中得出的多模態高敏感性因子預測了4年后的盆腔疼痛嚴重程度。綜合來看，這些發現表明慢性疼痛可能涉及廣泛的、類似特質的感官放大，盡管其因果關系尚未完全明確。
該非傷害性高反應性的神經證據仍然有限，且主要集中在纖維肌痛上，研究中觀察到初級感覺皮層的低活動和感覺整合區域（尤其是腦島）的高活動。本研究旨在通過分析一項比較CBP患者的PRT、安慰劑和常規治療的隨機試驗數據，解決四個核心問題，重點關注聽覺刺激的行為和神經反應。
方法
臨床試驗設計
本文呈現的數據收集自一項臨床試驗，該試驗于2017年8月至2018年11月在科羅拉多大學博爾德分校進行，比較了PRT、公開標簽安慰劑和常規治療對CBP的效果。
參與者
通過社區推薦、社交媒體以及電子和印刷公告，從科羅拉多州博爾德社區招募了患有CBP的成年人（年齡21-70歲）。CBP參與者需要在過去6個月中至少有半數時間報告持續性背痛，并且在預篩期間報告過去一周平均疼痛強度評分≥4/10。我們還招募了與CBP受試者年齡和性別匹配的、無慢性疼痛史的對照樣本。
隨機分組與干預
參與者以1:1:1的比例被隨機分配。PRT包括1次醫生遠程醫療會診和8次心理治療，在4周內完成。安慰劑組參與者在治療性醫療會診中接受皮下鹽水注射。常規治療組參與者被要求繼續他們正在進行的治療。
材料和程序
CBP嚴重程度通過兩種方式測量：使用簡明疼痛量表簡表測量過去一周平均疼痛強度；在刺激任務前的靜息態fMRI運行期間，收集每分鐘一次的自發性背部疼痛強度視覺模擬評分。
神經影像學測量
使用西門子Prisma Fit 3T MRI掃描儀進行結構T1和多頻帶血氧水平依賴功能成像。在fMRI期間，參與者完成一項急性機械痛和厭惡聲音任務，共接受20次壓力痛和20次厭惡聲音刺激，每次持續6秒，有兩個強度水平。每次刺激后，參與者在視覺模擬量表上評定不愉快程度。
分析
為了測試基線群體在不愉快評分上的差異，我們估計了一個線性混合模型。功能MRI分析包括為每次刺激建模的回歸器。我們測試了三組先驗選定的感興趣區域，代表了感覺處理層次的不同級別。我們還進行了多變量模式分析，并應用了先前開發的纖維肌痛多感官敏感性全腦多變量標記。此外，進行了探索性分類器分析，并進行了縱向分析以評估治療的可改性。
結果
基線參與者與對照組結果
行為結果
與對照組相比，CBP患者報告了更高的不愉快程度。對于聽覺刺激，組間差異尤為突出。患者的平均自發疼痛與所有刺激類型引起的任務誘發不愉快感呈正相關。
感興趣區域分析
在聽覺刺激下，CBP患者相對于對照組，初級聽覺皮層活動顯著增強。在感覺整合區域，所有腦島亞區在聽覺條件下均顯示出顯著的CBP患者高反應性。在中線默認模式網絡區域，CBP患者在低強度聽覺條件下，內側前額葉皮層和楔前葉的反應顯著降低。
多變量模式分析
在聽覺刺激期間，CBP患者顯示出更強的聽覺特異性及泛化性負性情緒多變量模式的表達。此外，CBP患者也顯示出更強的纖維肌痛相關模式的表達。
纖維肌痛模式
在聽覺條件下，CBP患者與對照組相比，兩種纖維肌痛模式（FM-PAIN和FM-MSS）的表達均有所增加。
大腦-行為相關性
聽覺不愉快評分與初級聽覺皮層反應呈正相關。內側前額葉皮層活動與CBP患者掃描期間的自發性背痛評分呈正相關。背側前腦島活動與CBP患者過去一周平均臨床疼痛呈正相關。
縱向結果：PRT與對照組比較
行為結果
與安慰劑相比，PRT顯著降低了低強度聲音的不愉快感，同時高強度聲音的不愉快感也有非顯著性的降低。
神經結果
混合效應模型顯示，與常規治療相比，PRT隨時間推移增加了內側前額葉皮層對聽覺刺激的反應。
討論
我們發現，在一個未經選擇的、高功能的社區CBP樣本中，對聽覺刺激存在增強的主觀不愉快感和神經高/低反應性。行為上，CBP患者報告的聽覺和壓力刺激不愉快感遠高于健康對照組。在神經層面，我們觀察到初級聽覺皮層和腦島的聽覺高反應性，以及內側前額葉皮層和楔前葉的低反應性，表明初級感覺、感覺整合和“默認模式”系統均發生了變化。多變量分析證實了聽覺特異性和泛化性厭惡處理通路均存在放大。纖維肌痛衍生模式的表達在CBP患者中升高，提示不同疼痛狀況間存在共享的神經機制。縱向分析表明，PRT能夠減輕聽覺高反應性并增加內側前額葉皮層活動，表明感官放大可能具有治療可改性。
我們的結果擴展了傳統的疼痛致敏模型。盡管定量感官測試通常關注體感閾值，但我們的發現強調了CBP涉及跨感官模式的更廣泛放大。腦島在所有亞區均顯示出顯著的組間差異，表明其與感官處理、情感評估和感覺整合相關的功能可能在慢性疼痛中發生了改變。與之前在纖維肌痛中的研究不同，我們在CBP患者中發現內側前額葉皮層和楔前葉活動降低，這可能是由于對厭惡刺激的外部注意力捕獲增加，或反映了調節過程的參與減少。
本研究首次提供了證據，表明慢性疼痛中的聽覺高反應性可以通過心理干預進行調節。旨在促進“中樞去敏化”以減輕慢性疼痛的PRT，也降低了聽覺不愉快感并增加了內側前額葉皮層的反應性。這些發現意味著感官放大并非一成不變的特質，而是一個動態且可逆的過程。
研究的局限性包括每個條件的試驗次數相對較少，可能限制了可靠性；CBP組與對照組之間存在種族差異，突顯了需要更多樣化樣本的必要性。治療效應的幅度較小，未來需要在更多試驗、改進的壓力范式和多樣化人群中進行研究以加強普適性。
總而言之，聽覺誘發的增強的主觀不愉快感和神經高/低反應性是CBP的一個臨床相關特征，超越了傳統的疼痛致敏概念。其在高功能社區樣本中的存在表明它可能比以前認為的更為普遍。這些發現支持將CBP置于更廣泛的多感官敏感性背景下來理解。PRT對聽覺高反應性的減輕表明，對非傷害性刺激的反應在慢性疼痛中是可以被改變的。未來的工作需要進一步厘清疼痛相關和多感官敏感性之間的關系，以及治療如何作用于一個或兩個過程以促進健康和功能。
