《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Therapeutic Potential of Liraglutide in Rheumatoid Arthritis: Modulation of Inflammation, Apoptosis, and Metabolic Dysfunction in a Rat Model.
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類風濕性關節炎模型中，利拉魯肽與甲氨蝶呤聯用通過調控代謝軸（HK2-succinate-HIF-1α）和抑制炎癥信號通路（NF-κB/NLRP3/IL-1β、TNF-α/pMAPK），顯著改善關節病變及炎癥，降低凋亡與自噬失衡，為新型聯合療法提供實驗依據。
Hisham A. Nematalla|Eman Sheta|Ahmed Z. Ghareeb|Magda M. Abo Saree|Asser I. Ghoneim|Mona Elharoun
埃及達曼胡爾大學藥學院藥理學與毒理學系，達曼胡爾22514
摘要
類風濕性關節炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是關節炎癥和全身性癥狀。本研究評估了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽在RA治療中的療效，特別是與標準RA療法甲氨蝶呤聯合使用時的效果。實驗中，大鼠在第一天通過皮內注射0.12毫升的CFA（10毫克/毫升）。大鼠被分為六組：正常組、模型組、甲氨蝶呤組（每周腹腔注射1毫克/千克）、利拉魯肽保護組（從第一天到第56天每天腹腔注射75微克/千克）、單獨利拉魯肽組（從第15天到第56天每天腹腔注射75微克/千克）、以及利拉魯肽+甲氨蝶呤組（從第15天到第56天每天腹腔注射75微克/千克+每周腹腔注射1毫克/千克）。患有關節炎的大鼠出現了顯著的關節破壞，同時伴有代謝參數的變化、炎癥細胞因子的升高以及凋亡和自噬的增強。利拉魯肽的治療和保護作用顯著調節了HK2-琥珀酸-HIF-1α軸，抑制了炎癥小體NLRP3，使凋亡和自噬過程恢復正常，并改善了關節病理。當利拉魯肽與甲氨蝶呤聯合使用時，效果更為明顯。總之，利拉魯肽在CFA誘導的類風濕性關節炎大鼠模型中表現出顯著的治療和保護效果。其機制涉及代謝重編程，通過下調HK2-琥珀酸-HIF-1α軸來糾正與疾病相關的代謝紊亂。此外，利拉魯肽還抑制了關鍵的促炎信號通路，尤其是NF-κB/NLRP3/IL-1β和TNF-α/pMAPK通路。
章節摘錄
1. 引言
類風濕性關節炎（RA）是一種影響滑膜的慢性自身免疫性炎癥性疾病1。女性患病幾率是男性的兩到三倍，其患病率估計在0.24%到1%之間，并且隨著年齡的增長而增加2。遺傳因素、表觀遺傳因素以及環境暴露（如空氣污染和生活方式）都會影響疾病的發病和臨床表現2。
RA的特點是持續的炎癥和關節增生
1.1. 藥物和化學品：
甲氨蝶呤（Methotrexate Mylan S.A.S，法國，50毫克/2毫升）從當地分銷商RAMCO（埃及）購買。利拉魯肽（Victoza，6毫克/毫升）從諾和諾德公司購買。甲氨蝶呤和利拉魯肽均用生理鹽水新鮮稀釋。85%的石蠟油和15%的甘露糖單油酸酯購自Sigma-Aldrich公司（美國），而熱滅活的結核分枝桿菌則購自Difco實驗室公司（美國）。
1.2. 實驗動物
從動物供應商處獲得了42只體重在150-200克之間的成年雄性Sprague Dawley大鼠
2.1. 利拉魯肽單獨使用或與甲氨蝶呤聯合使用對關節炎大鼠代謝生物標志物的影響
如圖2（A-E）所示，HIF-1α（F(5, 21) = 48.21，η2=0.92）、乳酸（F(5, 21) = 57.43，η2=0.93）、琥珀酸（F(5, 21) = 25.64，η2=0.86）、谷氨酰胺（F(5, 21) = 79.47，η2=0.95）和己糖激酶-2（F(5, 21) = 87.10的水平在各組之間存在顯著差異（單因素方差分析，p<0.0001）。與正常組相比，模型組中的HIF-1α、乳酸、琥珀酸、谷氨酰胺和己糖激酶-2水平顯著升高（208%，p<0.0001）
3. 討論
類風濕性關節炎（RA）是一種以持續炎癥和關節退化為特征的疾病，嚴重影響患者的生活質量25。甲氨蝶呤的毒性和副作用（尤其是高劑量下的骨髓抑制、肺毒性、腎毒性、血液學毒性以及感染風險增加）凸顯了重新利用具有已知安全性和療效的藥物的重要性，以避免這些副作用
4. 結論
利拉魯肽最初用于糖尿病和肥胖癥的管理，由于其抗炎作用和對葡萄糖代謝的影響，已成為RA治療的潛在輔助藥物。利拉魯肽和甲氨蝶呤聯合使用后，觀察到自噬標志物（LC3B和P62）的正常化以及凋亡信號（Bax/Bcl-2比率）的降低，這凸顯了這種藥物組合的多重治療潛力。通過同時抑制炎癥通路，利拉魯肽發揮了顯著作用
5. 研究的局限性
本研究未評估不同劑量的利拉魯肽和甲氨蝶呤組合，以確定其最佳劑量比例。確定最低有效劑量比例有助于避免在不同RA實驗模型中長期治療過程中可能出現的副作用。需要進一步實驗來評估這種組合與RA病理生理學中的免疫-炎癥相互作用
6. 資金支持
本研究未獲得公共部門、商業機構或非營利組織的任何特定資助
7. 利益沖突
作者聲明本研究在沒有任何可能被視為利益沖突的商業或財務關系的情況下進行
8. 數據可用性
本研究生成或分析的所有數據均包含在發表的文章及其補充數據文件中。如需額外原始數據或支持材料，可聯系相應作者
CRediT作者貢獻聲明
Hisham A. Nematalla：撰寫、審稿與編輯、驗證、監督、項目管理、方法學、研究、數據分析、概念化。
Eman Sheta：驗證、方法學；
Ahmed Z. Ghareeb：驗證、方法學；
Magda M. Abo Saree：撰寫、方法學；
Asser I. Ghoneim：監督、項目管理、研究；
Mona Elharoun：撰寫、審稿與編輯、驗證、監督、項目管理、方法學、研究。
未引用的參考文獻
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