《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Contextual Influences on Naltrexone Sensitization During Daily Morphine Exposure
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納曲酮通過改變行為強化條件影響嗎啡依賴動物的操作性應答，實驗發現每日嗎啡（3.2-6.4mg/kg）導致μ-阿片受體耐受，納曲酮劑量效應左移幅度與強化條件（食物/電擊終止刺激）及實驗史相關，SST條件恢復后納曲酮敏感性增強。
Carol A. Paronis|Jack Bergman
臨床前藥理學，麥克萊恩醫院/哈佛醫學院，馬薩諸塞州貝爾蒙特
摘要
每日接受嗎啡的動物在納曲酮作用下會出現戒斷癥狀，表現為操作性反應的減少。然而，納曲酮也可能降低未經處理的動物的操作性反應，這取決于其之前的納曲酮暴露史和強化物的條件。本研究旨在進一步評估納曲酮在嗎啡暴露后的行為效應變化以及行為環境的變化。同時，還評估了對μ-（嗎啡、海洛因、丁丙諾啡、美沙酮）和κ-阿片類（U50,488）激動劑效果的耐受性。實驗中使用了4只松鼠猴，它們在多周期方案下進行測試：每個周期包括10分鐘的暫停期（TO），隨后是3分鐘通過食物獎勵維持的固定比率（FR）反應期，再是2分鐘的暫停期，最后是3分鐘通過刺激-電擊終止（SST）維持的FR反應期。兩種方案下的控制反應率相當。所有藥物都降低了由食物維持的反應；盡管需要劑量增加0.5-1個對數單位，嗎啡、海洛因、美沙酮和U50,488也降低了由SST維持的反應。每日3.2毫克/千克的嗎啡暴露并未導致對納曲酮減速效應的耐受性。將每日嗎啡劑量加倍并消除SST維持的反應后，納曲酮的劑量-效應函數向左移動了1.5個對數單位。在重新引入SST維持的反應后，對納曲酮降低食物維持反應的能力出現了完全耐受（劑量效應函數向左移動了3個對數單位）。這些結果表明，納曲酮在嗎啡維持期間對操作性反應的影響可能受到行為環境和依賴程度的共同影響。
意義聲明
在非阿片依賴個體中反復給予高劑量納曲酮可能會導致低劑量下的行為干擾效應（納曲酮超敏）。即使在阿片依賴狀態下，低劑量納曲酮也會產生干擾作用。這些研究表明，納曲酮在阿片依賴狀態下的效應表現是藥理學因素和行為因素共同作用的結果。
引言
使用阿片拮抗劑來識別阿片依賴始于1953年，當時經歷過阿片作用的人類受試者將納洛芬（N-烯丙基納洛芬）的效果描述為類似于阿片戒斷癥狀，從而提出了“誘發戒斷”的概念。1此后，包括μ-阿片拮抗劑在阿片依賴受試者中破壞食物維持的操作性行為在內的誘發阿片戒斷的行為和生理跡象已在多種物種中得到充分研究。2, 3實際上，嗎啡處理過的受試者對納曲酮或納洛酮的減速效應的敏感性可能遠大于他們對阿片激動劑的耐受性。4, 5這種對阿片拮抗劑的增強敏感性可能使納曲酮的效力降低100倍以上。6, 7納曲酮對操作性反應的這些效應是通過中樞機制介導的，可推廣到其他μ-阿片拮抗劑和低效激動劑，并且在不再依賴μ-阿片的受試者中不再觀察到。6, 7即使在沒有阿片激動劑處理的情況下，僅通過反復暴露于納曲酮也可能產生敏感性。8, 9松鼠猴的研究表明，納曲酮劑量-效應函數的左移反映了其中樞介導的敏感性，并可推廣到其他μ-阿片拮抗劑和低效激動劑。10, 11雖然使用正強化或負強化方案都能證明阿片依賴狀態下對納曲酮或納洛酮的敏感性，7, 11但似乎只有在食物強化方案下才會出現納曲酮敏感性。12, 13在經過SST強化處理的受試者中，納曲酮敏感性可以通過在SST方案下的反應歷史恢復到基線水平。12, 13這些觀察結果表明，在沒有阿片依賴的情況下，強化物的性質在敏感性表達中起著關鍵作用。此外，這種敏感性的可塑性也與大量文獻一致，這些文獻強調了環境和實驗歷史在精神活性藥物效應中的關鍵作用。13, 14盡管在嗎啡依賴受試者的納曲酮辨別研究中，SST方案下的反應得到了很好的維持，15, 16但目前尚不清楚阿片激動劑誘導的對納曲酮減速效應的敏感性是否也會受到刺激-電擊終止行為歷史的影響。
本實驗的目的是評估在長期嗎啡治療期間，同時暴露于正強化（食物）和負強化（SST）條件對納曲酮給藥后食物維持的操作性反應的影響。松鼠猴在每日實驗中，在食物呈現的FR方案下進行反應，在交替的SST方案下則不進行反應。在猴子每天接受3.2毫克/千克嗎啡的期間，測量了納曲酮、嗎啡和其他μ-阿片激動劑以及混合作用的丁丙諾啡和κ-阿片激動劑U50,488的劑量-效應函數。結果表明，每日嗎啡暴露產生了對嗎啡的耐受性和對其他μ-阿片激動劑的交叉耐受性，但對κ-阿片激動劑沒有耐受性。當實驗同時包含食物維持和SST維持的反應時，納曲酮能提高反應率；而當停止SST并增加嗎啡劑量至6.4毫克/千克時，納曲酮反而降低了食物維持的反應率。重新引入SST后，納曲酮對食物維持和SST維持的反應都產生了顯著的減速效應。這些結果表明，實驗歷史可以深刻影響阿片依賴狀態下對納曲酮的敏感性表達。
實驗對象
實驗對象為4只成年雄性松鼠猴（Saimiri sciureus），體重0.6-0.9千克，每周進行5天的實驗。每只猴子單獨飼養在不銹鋼籠子里，生活在溫度和濕度受控的飼養箱中。它們可以自由飲水，并每天獲得35-50克實驗室高蛋白猴糧（Brentwood, MO, USA）和新鮮水果。
FR強化方案下的對照反應率
四只受試者在食物呈現方案下的基線反應率范圍為1.66至5.60次/秒，在SST方案下為2.01至3.97次/秒。如表1所示，各受試者在實驗的四個階段中的反應率均穩定[F(2,5) = 5.49（食物），F(1,4) = 2.62（SST）。生理鹽水注射在實驗的任何階段均未改變反應率[F(2,5) = 5.19（食物），F(1,4) = 1.36（SST）。
討論
本研究表明，盡管每天給予3.2毫克/千克的嗎啡最初會降低反應率，但在正強化（食物呈現）或負強化（SST）條件下，對μ-阿片激動劑的耐受性仍然存在。當嗎啡劑量為3.2毫克/千克時，包括嗎啡、海洛因和美沙酮在內的高效激動劑的劑量-效應函數向右移動了超過半個對數單位。
數據可用性
作者聲明所有支持本研究結果的數據均包含在論文中。
作者貢獻聲明
CAP：概念化、方法論、數據分析、初稿撰寫。CAP和JB：資源提供、審稿和編輯。
利益聲明
? 作者聲明沒有已知的競爭性財務利益或個人關系可能影響本文的研究結果。
? 作者聲明以下財務利益/個人關系可能被視為潛在的競爭性利益：
Carol A. Paronis表示獲得了國家藥物濫用研究所的財務支持。如果有其他作者，他們也聲明沒有已知的競爭性財務利益或
作者貢獻聲明
Carol A. Paronis：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、資源提供、方法論。
Jack Bergman：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、方法論。
致謝
本研究得到了NIH資助（項目編號DA15723，由CAP負責）。所有作者均與本文內容無實際或感知到的利益沖突。作者感謝Jennifer Connolly在研究中的協助。
