準確預測藥物在體內的分布，是構建可靠生理藥代動力學模型、優化新藥研發和個體化給藥方案的關鍵。然而，現有預測方法，如廣為應用的Rodgers和Rowland方法，盡管考慮了藥物在組織水、中性脂質和磷脂中的分配以及血漿蛋白結合，但仍有超過30%的藥物其組織分布系數預測不佳。這提示我們，可能遺漏了某些影響藥物體內分布的重要機制。近年來，越來越多的研究發現，許多藥物能夠在體外與脂肪酸結合蛋白結合，這類蛋白在多種組織中高表達，是胞漿蛋白的重要組成部分。那么，這種細胞內蛋白質結合是否會影響藥物在組織（例如肝臟）中的實際分布，從而成為現有預測模型偏差的來源之一呢？來自華盛頓大學的研究團隊Yue Winnie Wen和Nina Isoherranen就此展開探索，并將研究成果發表在了《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》期刊上。

為了回答這一問題，研究人員以肝臟為模型器官，開展了一項旨在闡明細胞內FABP1結合對藥物肝分布影響的研究。他們的核心思路是：開發一個能夠動態模擬藥物在肝臟中分布的生理性模型，并將FABP1結合這一機制整合進去，進而驗證其能否提高對藥物肝臟分布系數預測的準確性。研究團隊首先收集了已知與FABP1有不同結合強度的藥物（如雙氯芬酸、吉非羅齊、吡格列酮、甲苯磺丁脲等）及其理化參數、結合親和力數據，并整理了這些藥物在大量大鼠中的肝臟分布實驗數據。基于此，他們利用MATLAB/Simulink平臺構建了一個包含血液循環、肝血流、細胞外水、細胞內水等區室的動態肝臟分布模型框架。在此基礎上，研究人員循序漸進地開發了四個不同復雜度的模型：LDM-RR（作為經典Rodgers and Rowland方法的動態版本）、LDM-AB（在LDM-RR基礎上整合了基于親和力的白蛋白結合機制）、LDM-MB（進一步使用微粒體結合數據預測脂質分配）以及最終的LDM-IPB（在LDM-MB基礎上加入了細胞內FABP1結合機制）。此外，他們還利用液相色譜-串聯質譜技術量化了61例人肝臟樣本中的FABP1表達水平，以評估并模擬個體間FABP1表達差異對藥物分布的影響。

2.5. Development of physiologically based liver distribution models (LDM) 研究團隊成功構建了一個4-區室大鼠生理性肝臟分布模型框架，該模型能夠動態模擬藥物從血液經細胞外水進入細胞內水，并在細胞內與脂質、蛋白（如FABP1）結合的過程。通過對比不同機制整合程度的模型，為后續驗證FABP1結合的重要性奠定了基礎。

2.6. Quantification of FABP1 expression in human livers 通過對61例人肝臟樣本的定量分析，研究人員發現人肝臟FABP1表達存在顯著的個體間差異（變異系數高達73%）。這一結果為在模型中引入FABP1表達的個體差異，從而模擬個體間藥物分布變異性提供了關鍵數據。

3.1. Predicting liver K_pfor drugs that do not bind to FABP1 對于不結合或弱結合FABP1的藥物（如阿替洛爾、普萘洛爾），研究顯示，無論是否在模型中引入FABP1結合機制，其肝臟K_p的預測值與實驗觀測值均較為吻合。這表明對于這類藥物，現有的脂質分配和離子化機制足以解釋其肝臟分布。

3.2. Predicting liver K_pfor drugs that bind to FABP1 然而，對于結合FABP1的藥物（如雙氯芬酸、吉非羅齊等），情況則截然不同。當使用未包含FABP1結合機制的模型（LDM-RR, LDM-AB, LDM-MB）進行預測時，預測的肝臟K_p值被嚴重低估，與實驗值相差數倍至數十倍。只有將FABP1結合機制整合到模型中（LDM-IPB），預測的K_p值才與實驗觀測值高度一致。這強有力地證明，細胞內FABP1結合是決定此類藥物肝臟分布的關鍵因素，忽略它將導致模型預測失敗。

3.3. Impact of FABP1 expression variability on liver K_ppredictions 利用量化得到的人FABP1表達數據，研究團隊在模型（LDM-IPB）中模擬了FABP1表達差異對藥物分布的影響。模擬結果表明，FABP1表達的個體差異可以直接導致肝臟K_p值的顯著個體間變異性。例如，對于雙氯芬酸，模擬預測的肝臟K_p在人群中的差異可超過2倍。這提示，患者肝臟FABP1表達水平的差異可能是導致其藥物組織分布乃至藥效/毒性個體差異的一個重要原因。

3.4. Concentration-dependent tissue distribution due to FABP1 binding 進一步的模擬分析揭示，由于FABP1與藥物的結合是可飽和的，因此藥物在肝臟中的分布會呈現濃度依賴性。在低藥物濃度下，FABP1結合位點未飽和，結合作用顯著，導致較高的肝臟分布；隨著藥物濃度升高，結合位點趨于飽和，藥物的肝臟分布程度相對降低。這種濃度依賴性的分布動力學是傳統靜態K_p預測方法無法捕捉的，凸顯了動態模型在模擬復雜藥代動力學行為方面的優勢。

本研究通過系統地開發和驗證一系列生理性肝臟分布模型，得出了明確的結論：細胞內與脂肪酸結合蛋白1的結合是決定許多藥物肝臟分布的關鍵機制，忽略這一機制將導致現有預測方法嚴重低估此類藥物的肝臟分布系數。研究人員成功構建的LDM-IPB模型，通過整合藥物特異性脂質分配參數、體外測定的FABP1結合親和力以及人體肝臟FABP1表達數據，能夠準確預測FABP1結合依賴性藥物的肝臟K_p值。更重要的是，該研究首次量化并模擬了人肝臟FABP1表達的個體間差異對藥物分布的影響，揭示其是導致組織分布個體變異性和濃度依賴性分布動力學的重要因素。這項工作的意義深遠，它不僅為提升生理藥代動力學模型預測準確性、減少新藥研發中的失敗風險提供了創新的方法學工具，也為理解藥物反應的個體差異開辟了新的視角。所開發的模型框架具有良好的通用性和可擴展性，可被適配至其他器官，并整合其他細胞內結合蛋白或組織靶點，從而為更精準地預測和模擬藥物在全身各組織的分布行為奠定堅實基礎，最終推動個體化藥物治療的發展。