庫欣病是一種由垂體腺瘤過度分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）引起的內源性高皮質醇血癥。現有神經影像學證據表明，庫欣病患者存在廣泛的白質微結構損傷，尤其在胼胝體壓部、下額枕束、下縱束、上縱束、鉤束和弓狀束等區域損傷更為明顯。這些白質微結構的改變與患者的認知功能下降密切相關。然而，導致庫欣病患者白質微結構損傷的潛在機制仍未完全闡明。

近年來，類淋巴系統因其在維持腦白質微結構穩態中的作用而備受關注。擴散張量成像沿血管周圍間隙分析（DTI-ALPS）指數通常被用作評估類淋巴系統清除功能的無創影像學生物標志物。一般認為，DTI-ALPS指數越低，表明類淋巴功能損傷越嚴重。同時，分數各向異性（FA）和平均擴散率（MD）是評估白質微結構損傷的既定指標。FA值降低通常提示軸索損傷或脫髓鞘，而MD值升高則反映了細胞外間隙擴大或組織微結構的破壞。此前研究已在缺血性卒中（IS）和多發性硬化（MS）等疾病中觀察到DTI-ALPS指數降低與特定白質束的FA降低、MD升高顯著相關，表明類淋巴功能損傷與白質微結構損傷密切相關。盡管類淋巴功能障礙導致白質損傷的機制已在多種神經系統疾病中被證實，但類淋巴系統在庫欣病患者中的功能狀態及其與白質微結構的潛在關系尚屬未知。

因此，本研究旨在首次使用DTI-ALPS指數評估庫欣病患者的類淋巴系統功能狀態，并進一步探究DTI-ALPS指數與全腦42條白質束的微結構損傷指標（FA和MD值）之間的內在關系，旨在闡明庫欣病患者類淋巴功能與白質微結構之間的潛在關聯，從而為理解庫欣病白質微結構損傷的機制提供新見解。

本研究經中國人民解放軍總醫院倫理委員會批準，共納入69名庫欣病患者和64名健康對照（HC）。患者符合庫欣病診斷指南，并排除可能影響中樞神經系統的其他疾病。所有參與者在磁共振成像檢查前三個月內未使用外源性糖皮質激素。

在上午8點、下午4點和凌晨00:00采集庫欣病患者的血樣以測量血清皮質醇水平，健康對照組僅在上午8點采血。采用化學發光免疫分析法測定血清皮質醇濃度。

所有參與者均在3.0 T磁共振掃描儀上完成全腦成像，包括擴散加權成像（DWI）和三維T1加權結構序列。對DWI數據進行預處理后，計算得到FA圖。基于方向編碼彩色（DEC）FA圖，在側腦室水平的軸位切片上，沿深部腦室周圍髓靜脈軌跡手動放置感興趣區（ROI），分別位于聯合纖維（沿y軸，呈綠色）和投射纖維（沿z軸，呈藍色）區域，然后根據既定公式計算DTI-ALPS指數。本研究使用左半球三個連續切片的平均ALPS指數作為每位參與者類淋巴功能的代表指標。

在DWI預處理和張量擬合后，使用FSL工具包中的BedpostX構建概率性纖維定向模型。通過線性與非線性配準，將FA圖、去顱骨的T1加權結構圖像與標準MNI152模板對齊，然后應用Xtract（HUMAN模板）在每位參與者的原生擴散空間中自動分割出42條主要白質纖維束，并使用xtract_stats工具計算每條纖維束的FA和MD值。

統計分析使用R軟件進行。在調整了年齡、性別、教育年限、體重指數和全腦體積等協變量后，比較組間差異。采用皮爾遜相關分析和簡單中介模型來檢驗皮質醇水平、DTI-ALPS指數和白質束指標之間的關聯，以及類淋巴功能的潛在中介作用。對多重比較進行了錯誤發現率（FDR）校正。

本研究共納入69名庫欣病患者和64名健康對照，兩組在年齡、性別和教育年限上無顯著差異。但與健康對照相比，庫欣病患者的上午8點皮質醇水平和體重指數顯著更高，而全腦體積顯著更低。

在調整了年齡、性別、教育年限、體重指數和全腦體積后，與健康對照相比，庫欣病患者表現出顯著降低的DTI-ALPS指數，表明其類淋巴功能受損。與此同時，庫欣病患者表現出廣泛的白質微結構損傷。與健康對照相比，庫欣病組在25條白質束中觀察到FA值顯著降低，并在42條白質束中的40條中觀察到MD值顯著升高。

相關性分析顯示，在庫欣病患者中，在調整了年齡、性別、教育年限、體重指數、全腦體積以及三個時間點的皮質醇水平后，DTI-ALPS指數與右側第三上縱束的FA值呈顯著正相關。未發現DTI-ALPS指數與其他在組間比較中顯示改變的白質束指標之間存在顯著關聯。

進一步分析皮質醇水平與DTI-ALPS指數的關系發現，在調整了年齡、性別、教育年限、體重指數和全腦體積后，庫欣病患者的凌晨00:00皮質醇水平與DTI-ALPS指數呈顯著負相關。相比之下，DTI-ALPS指數與上午8點或下午4點的皮質醇水平無顯著相關性。

中介分析表明，DTI-ALPS指數完全中介了凌晨00:00皮質醇水平對右側第三上縱束FA值降低的影響。這些發現提示，凌晨00:00皮質醇與右側第三上縱束FA改變之間的關聯主要是通過類淋巴功能介導的。

本研究評估了庫欣病患者的類淋巴功能和白質束特征。主要發現可總結如下：首先，與健康對照相比，庫欣病患者表現出類淋巴功能損傷（DTI-ALPS指數降低）以及廣泛的白質微結構改變。其次，類淋巴功能損傷與庫欣病患者的凌晨00:00皮質醇水平顯著相關。第三，中介分析表明，類淋巴功能損傷完全中介了凌晨00:00皮質醇水平與右側第三上縱束FA值降低之間的關系。

類淋巴系統被認為是中樞神經系統內清除間質溶質和代謝廢物的關鍵途徑。先前研究表明，類淋巴清除效率下降與腦內溶質清除受損和炎癥反應增強相關，而這些改變與白質微結構異常有關，這為解釋本研究的發現提供了機制框架。值得注意的是，本研究提示庫欣病患者的類淋巴功能損傷可能主要涉及上縱束III。上縱束III主要連接下頂葉與下頦回及相鄰語言相關區域，是參與語音處理和感覺運動整合的額頂葉網絡中的關鍵纖維束。考慮到強烈的神經活動及相關能量代謝通常伴隨著溶質產生的增加和穩態調節需求的升高，上縱束III可能在清除效率受損的情況下表現出更大的脆弱性。

先前研究指出，皮質醇水平升高可能與星形膠質細胞水通道蛋白-4（AQP4）極化分布破壞有關，從而降低腦脊液-間質液交換效率。這一機制見解為理解類淋巴功能損傷提供了概念框架。在此背景下，異常升高的皮質醇水平可能是導致庫欣病患者類淋巴功能下降的潛在因素。本研究進一步發現庫欣病患者的凌晨00:00皮質醇水平與以DTI-ALPS為特征的類淋巴功能損傷呈顯著負相關。鑒于類淋巴系統表現出顯著的晝夜節律，夜間通常是代謝廢物清除的相對活躍階段，這些發現表明，凌晨00:00的皮質醇水平可能通過減弱夜間清除高峰或破壞潛在的節律過程而對類淋巴功能產生不利影響。

中介分析揭示，類淋巴功能顯著中介了凌晨00:00皮質醇水平與右側第三上縱束微結構異常之間的關系。這一發現表明，夜間皮質醇失調與特定白質束損傷之間的關聯可能部分歸因于類淋巴功能損傷。先前研究主要將庫欣病患者的白質異常歸因于皮質醇相關的神經毒性；然而，僅用直接神經毒性機制不足以完全解釋在庫欣病中觀察到的白質受累的空間選擇性模式。從類淋巴功能的角度，我們提出區域代謝需求與類淋巴功能變化之間的相互作用可能是導致這種束特異性脆弱性的關鍵補充機制，從而擴展了當前對庫欣病白質損傷的理解。

據我們所知，本研究首次在庫欣病患者中發現了類淋巴功能障礙，并揭示這種功能障礙會導致特定白質束的損傷。這為理解庫欣病患者白質束損傷的機制提供了一個新的視角。此外，研究結果表明，控制夜間皮質醇水平可能有助于緩解類淋巴功能障礙，從而減輕對某些白質束的損傷。

本研究存在一些局限性。首先，橫斷面設計限制了因果關系的評估，無法追蹤疾病緩解后類淋巴功能和白質損傷的動態變化。未來的縱向研究需要闡明這些變化的時序演變。其次，盡管DTI-ALPS指數是評估類淋巴功能有價值的無創替代標志物，但它特指沿髓靜脈血管周圍間隙的擴散能力。鑒于類淋巴系統包含超越局部血管周圍擴散的復雜流體動力學，該指數可能無法完全捕捉全腦類淋巴功能的全局特征。為實現對類淋巴-間質液系統更全面的評估，未來研究應采用多模態方法，整合其他相關影像學生物標志物，如血管周圍間隙負擔、脈絡叢體積和自由水成像，進行聯合分析。第三，睡眠障礙是庫欣病患者的常見合并癥，并且被認為是類淋巴功能的重要調節因素。本分析未明確控制睡眠質量的潛在混雜影響。未來研究應納入睡眠的綜合評估，以區分高皮質醇血癥和睡眠障礙對類淋巴功能障礙的具體貢獻。最后，盡管DTI-ALPS指數已被廣泛用作類淋巴清除的替代標志物，但其信號來源和生物學特異性仍存在爭議，因此解釋需謹慎。

總之，我們的研究發現了庫欣病患者存在顯著的類淋巴功能損傷。研究結果表明，異常升高的凌晨00:00皮質醇水平是類淋巴功能損傷的主要驅動因素。此外，受損的類淋巴功能在介導右側第三上縱束的微結構損傷中起著關鍵作用。這些結果為更好地理解庫欣病患者的白質損傷提供了新的見解。