免疫相關(guān)生物標(biāo)志物的血液水平與未來出現(xiàn)虛弱狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)：ATTICA前瞻性子研究（2002-2024年）
《Mechanisms of Ageing and Development》：Blood levels of immune-related biomarkers and future risk for prefrailty/frailty: the prospective ATTICA sub-study 2002-2024
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本研究基于ATTICA隊(duì)列，追蹤22年評(píng)估衰弱風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原及由IL-6、TNF-α和纖維蛋白原構(gòu)成的免疫激活評(píng)分與衰弱風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。
索菲亞-帕納吉奧塔·雅納科普盧（Sofia-Panagiota Giannakopoulou）|達(dá)娜伊·斯古羅普盧（Danai Sgouropoulou）|福蒂奧斯·巴卡斯（Fotios Barkas）|埃萬杰洛斯·利貝羅普洛斯（Evangelos Liberopoulos）|克里斯蒂娜·克里索霍烏（Christina Chrysohoou）|克里斯托斯·皮察沃斯（Christos Pitsavos）|德莫斯梯尼斯·帕納吉奧塔科斯（Demosthenes Panagiotakos）|彼得羅斯·P·斯菲卡基斯（Petros P. Sfikakis）|埃夫里迪基·克拉夫瓦里蒂（Evrydiki Kravvariti）
希臘雅典哈羅科皮奧大學(xué)（Harokopio University）健康科學(xué)與教育學(xué)院營養(yǎng)與飲食學(xué)系
摘要
背景
鑒于低度炎癥與年齡相關(guān)性虛弱（age-related frailty）的病理生理機(jī)制有關(guān)，我們提出了這樣一個(gè)假設(shè)：個(gè)體的血液生物標(biāo)志物可能與日后出現(xiàn)虛弱的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
方法
2002年時(shí)年齡≥33歲的ATTICA隊(duì)列參與者在2024年接受了年齡相關(guān)性虛弱的評(píng)估。通過多變量邏輯回歸模型，我們研究了多種基線免疫相關(guān)生物標(biāo)志物以及一個(gè)綜合評(píng)分（即ImmActScore，該評(píng)分結(jié)合了IL-6、TNF-α和纖維蛋白原）與日后出現(xiàn)虛弱的可能性之間的關(guān)聯(lián)。
結(jié)果
在574名參與者中（平均基線年齡48±8歲；50%為男性），根據(jù)FRAIL量表評(píng)估，6%被歸類為虛弱，29%為虛弱前期（prefrail），65%為健康狀態(tài)（robust）。在調(diào)整了各種社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)和臨床特征后，基線纖維蛋白原水平（OR=1.004，95%CI:1.000-1.007，p=0.037）和ImmActScore（OR=1.239，95%CI:1.007-1.525，p=0.042）顯示出顯著關(guān)聯(lián)，表明較高的基線水平與長期虛弱/虛弱前期的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
結(jié)論
纖維蛋白原和通過結(jié)合IL-6、TNF-α和纖維蛋白原來捕捉免疫激活狀態(tài)的復(fù)合評(píng)分，都與22年后出現(xiàn)虛弱/虛弱前期的可能性相關(guān)。需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)在中年時(shí)期評(píng)估免疫相關(guān)生物標(biāo)志物是否有助于識(shí)別出更容易出現(xiàn)虛弱的個(gè)體。
引言
虛弱是一種多方面的與年齡相關(guān)的綜合征，其特征是身體、生理、心理和社會(huì)領(lǐng)域的功能下降。這種綜合征非常普遍，在50歲以上的人群中，約有18%被歸類為虛弱，45%處于虛弱前期（Clegg和Young，2011年；O'Caoimh等人，2021年），并且顯著增加了跌倒、殘疾、住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)（Xue，2011年）。虛弱前期是一種動(dòng)態(tài)的、多因素的、多維度的綜合征，代表了虛弱之前的一個(gè)可能可逆的過渡狀態(tài)（Sezgin等人，2020年）。對(duì)虛弱前期的認(rèn)識(shí)日益增加，反映了人們認(rèn)識(shí)到虛弱是一種具有可測(cè)量嚴(yán)重程度的動(dòng)態(tài)狀況，其狀態(tài)會(huì)隨時(shí)間發(fā)生變化（Sezgin等人，2022年）。
多項(xiàng)研究探討了虛弱與各種炎癥生物標(biāo)志物水平之間的關(guān)系，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（Soysal等人，2016年），這些因素既與正常衰老有關(guān)，也與晚年疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)（Kanapuru，Ershler，2009年）。橫斷面數(shù)據(jù)的薈萃分析一致顯示，虛弱和虛弱前期個(gè)體的炎癥參數(shù)（尤其是CRP和IL-6）水平升高（Soysal等人，2016年；Marcos-Pérez等人，2020年）。此外，最近的縱向數(shù)據(jù)表明，長期低度炎癥與虛弱的形成有關(guān)（Samson等人，2022年），并且基線代謝特征可以預(yù)測(cè)老年人的認(rèn)知虛弱長期變化（Huang等人，2025年）。一個(gè)關(guān)鍵且尚未解決的問題是，這種炎癥是否是相關(guān)病理的直接原因，或者僅僅是生物衰老速度的生物標(biāo)志物，答案可能取決于患者的年齡和伴隨的多重疾病情況（Ferrucci，F(xiàn)abbri，2018年）。
中年可能是一個(gè)關(guān)鍵的生理“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”，在這個(gè)階段亞臨床功能障礙開始加速。時(shí)間分析發(fā)現(xiàn)，大約在50歲左右存在一個(gè)明顯的衰老轉(zhuǎn)折點(diǎn)，血管是早期衰老的敏感組織（Vlachogiannis等人，2023年；Ding等人，2025年）。到中年時(shí)，已經(jīng)可以觀察到功能能力的顯著變化，從而可以識(shí)別出特定的衰退預(yù)測(cè)因素。利用簡(jiǎn)單的臨床評(píng)估來識(shí)別出容易加速衰老的個(gè)體，有助于及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，以改變他們的健康軌跡并延緩虛弱的臨床發(fā)作（Kuh，2007年）。大多數(shù)流行病學(xué)研究依賴于單一標(biāo)志物來衡量炎癥狀態(tài)。鑒于炎癥系統(tǒng)的復(fù)雜性和其各種反饋回路，僅關(guān)注單一標(biāo)志物可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果之間的矛盾（Morrisette-Thomas等人，2014年）。
關(guān)于特定炎癥生物標(biāo)志物與日后出現(xiàn)虛弱/虛弱前期之間的長期、直接和時(shí)間上的關(guān)聯(lián)尚不清楚，因?yàn)楝F(xiàn)有的前瞻性研究很少，通常涉及年齡較大的隊(duì)列、較短的隨訪時(shí)間和較小的樣本量（Puts等人，2005年；Baylis等人，2013年；Samson等人，2022年；He等人，2024年）。另一方面，多項(xiàng)證據(jù)表明，人類免疫系統(tǒng)的激活狀態(tài)存在顯著的個(gè)體間差異，這源于遺傳和非遺傳因素的復(fù)雜相互作用（Brodin，Davis，2017年）。重要的是，這種差異在同一個(gè)體內(nèi)部隨時(shí)間保持穩(wěn)定（Brodin，Davis，2017年）。
基于上述概念，我們提出了這樣一個(gè)假設(shè)：在生命中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的個(gè)體免疫相關(guān)血液生物標(biāo)志物與日后出現(xiàn)虛弱的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，我們前瞻性地研究了多種基線免疫相關(guān)生物標(biāo)志物與22年后虛弱/虛弱前期發(fā)生情況（使用FRAIL量表評(píng)估）之間的關(guān)聯(lián)，研究對(duì)象是基線時(shí)平均年齡為48歲的初始健康成年人群。此外，由于新興證據(jù)表明心血管疾病（CVD）和虛弱是相互關(guān)聯(lián)的狀況（Ijaz等人，2025年；Johnson等人，2025年），我們提出了另一個(gè)研究假設(shè)：ImmActScore也可能與虛弱/虛弱前期相關(guān)。該評(píng)分是一種綜合指標(biāo)，旨在通過結(jié)合IL-6、TNF-α和纖維蛋白原的水平來捕捉免疫激活狀態(tài)，已有研究表明它與長期動(dòng)脈粥樣硬化性CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（Giannakopoulou等人，2025年）。
研究設(shè)計(jì)
本分析基于ATTICA隊(duì)列研究的一個(gè)子集，這是一項(xiàng)多波段的前瞻性流行病學(xué)研究，詳細(xì)信息見其他文獻(xiàn)（Pitsavos等人，2003年；Damigou等人，2023年）。簡(jiǎn)而言之，ATTICA研究的主要目標(biāo)是：(a) 描述成年男性和女性中各種臨床、脂質(zhì)、炎癥、凝血、氧化和血栓形成因素的分布；(b) 研究這些因素之間的關(guān)系
22年隨訪期間的虛弱/虛弱前期發(fā)生率
在22年的隨訪中，574名參與者中有6%被歸類為虛弱（n=34），29%為虛弱前期（n=165），65%為健康狀態(tài)（n=375），使用的是FRAIL量表。與虛弱和虛弱前期個(gè)體相比，被歸類為健康狀態(tài)的參與者主要是男性，年齡更小，基線時(shí)的肥胖、糖尿病、高血壓和高膽固醇水平較低。此外，健康狀態(tài)的參與者基線時(shí)的hs-CRP、纖維蛋白原和IL-6水平也較低。
討論
盡管橫斷面研究表明虛弱個(gè)體的某些生物標(biāo)志物水平較高（Vatic等人，2020年），但炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物與虛弱之間的時(shí)間關(guān)聯(lián)并不一致。為期3至12年的縱向研究得出了混合結(jié)果；一些研究報(bào)道了基線CRP（Puts等人，2005年；Barzilay等人，2007年；He等人，2024年）和纖維蛋白原（Gale等人，2013年）以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)（Baylis等人，2013年；He等人，2024年）水平升高與虛弱發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)
資助
ATTICA研究得到了希臘心臟病學(xué)會(huì)（HCS2002）和希臘動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（HAS2003）的研究資助。
CRediT作者貢獻(xiàn)聲明
克里斯托斯·皮察沃斯（Christos Pitsavos）：撰寫、審稿與編輯、方法學(xué)指導(dǎo)。埃萬杰洛斯·利貝羅普洛斯（Evangelos Liberopoulos）：撰寫、審稿與編輯、方法學(xué)指導(dǎo)。克里斯蒂娜·克里索霍烏（Christina Chrysohoou）：撰寫、審稿與編輯、方法學(xué)指導(dǎo)。達(dá)娜伊·斯古羅普盧（Danai Sgouropoulou）：撰寫、審稿與編輯、研究工作。福蒂奧斯·巴卡斯（Fotios Barkas）：撰寫、審稿與編輯、研究工作。索菲亞-帕納吉奧塔·雅納科普盧（Sofia-Panagiota Giannakopoulou）：撰寫、初稿撰寫、數(shù)據(jù)可視化、正式分析。埃夫里迪基·克拉夫瓦里蒂（Evrydiki Kravvariti）：撰寫、審稿與編輯、方法學(xué)指導(dǎo)致謝
作者感謝ATTICA研究小組的各位研究人員：Costas Tsioufis、Smaragdi Antonopoulou、Eva Damigou、Christina Vafia、Elpiniki Vlachopoulou、Petros Spyridonas Adamidis、Konstantina Kyrilli、Amalia Despoina Koutsogianni、Evangelinos Michelis、Asimina Loukina、Giorgos Metzantonakis、Manolis Kambaxis、Kyriakos Dimitriadis、Ioannis Andrikou、Amalia Sofianidi、Natalia Sinou、Aikaterini Skandali、Christina Sousouni、Georgia Anastasiou在20年研究過程中的協(xié)助
