摘要

1. 碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌（CRAB）已成為一種嚴重的醫療相關病原體，尤其是在重癥監護病房中。這種細菌引起的感染會導致長期住院、治療選擇有限以及高死亡率。本文綜合分析了CRAB的全球流行病學、驅動碳青霉烯類耐藥性的分子機制，以及抗生素異質性耐藥性的日益增加的臨床意義，后者會導致診斷失敗和治療效果不佳。我們重點介紹了診斷技術的進步，包括全基因組測序、數字PCR和基于CRISPR的平臺，這些技術能夠快速識別耐藥決定因素并檢測出常規敏感性測試經常忽略的異質性耐藥亞群。當前的治療策略也得到了評估，重點關注優化抗生素組合和新興藥物（如舒巴坦-杜羅巴坦和頭孢迪羅科爾），同時探討了其他治療方法，如噬菌體療法、抗菌肽模擬物和免疫調節輔助手段。此外，本文強調了感染預防和控制措施、抗菌藥物管理計劃以及全球監測計劃的重要性，以限制高負擔醫療環境中的CRAB傳播。總體而言，證據表明，有效控制CRAB感染需要采取多學科、多模式的策略，結合準確的診斷、可持續的治療干預措施和強有力的公共衛生政策，以減輕這一優先病原體的全球影響。

引言

1. 抗菌藥物耐藥性（AMR）是一個日益嚴重的全球健康危機，威脅著現有治療手段的有效性，并危及醫療進步。導致這一危機的病原體之一是鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii），這是一種革蘭氏陰性機會性細菌，以其在惡劣條件下生存的能力以及通過內在或外在途徑獲得多重耐藥性（MDR）而聞名。特別令人擔憂的是碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌（CRAB）的出現和全球傳播，這對重癥患者構成了嚴重威脅。
1. 碳青霉烯類抗生素屬于β-內酰胺類，具有典型的β-內酰胺環結構（圖1A）。然而，碳青霉烯類與青霉素不同（圖1B）：β-內酰胺環的1位上有一個碳原子取代了硫原子，且5-元噻唑環中的C2和C3之間有一個雙鍵。碳青霉烯類對需氧革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌以及厭氧細菌均有效。在龐大的β-內酰胺類抗生素家族中，碳青霉烯類具有最廣的活性譜和最強的效力，因此常被用作“最后手段”的抗生素。第一種碳青霉烯類抗生素于1976年從鏈霉菌（Streptomyces cattleya）中發現。此后通過化學優化獲得了許多碳青霉烯類抗生素，例如美羅培南（圖1C）、厄他培南（圖1D）、西拉司汀/亞胺培南、多利培南和替比培南，這些藥物已在世界各地獲得批準用于醫療用途。目前認為美羅培南、厄他培南和多利培南是最有效的碳青霉烯類抗生素。所有碳青霉烯類抗生素通過不可逆地抑制青霉素結合蛋白（PBPs）來阻止肽聚糖的轉肽作用，從而導致細菌細胞裂解。因此，碳青霉烯類被歸類為殺菌藥物。但由于其生物利用度較低，大多數需要通過靜脈注射給藥。
1. 由于碳青霉烯類具有廣譜活性和高臨床療效，它們被廣泛視為治療多重耐藥細菌感染的最后手段。然而，這些藥物的濫用和過度使用，尤其是在重癥監護病房（ICUs）中，對產生碳青霉烯酶的菌株（尤其是鮑曼不動桿菌）產生了強烈的選擇壓力，加速了其出現和傳播。這些菌株不僅對碳青霉烯類耐藥，還對其他主要抗生素類別（包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類和多粘菌素類）具有交叉耐藥性。鮑曼不動桿菌中碳青霉烯類耐藥性的分子基礎復雜且多因素，涉及產生屬于Ambler A、B和D類的β-內酰胺酶、由于孔蛋白丟失導致的外膜通透性降低、多重藥物外排泵的過度表達以及青霉素結合蛋白的改變。因此，CRAB已成為一個重大的全球健康威脅，導致嚴重的醫療相關感染，如呼吸機相關性肺炎（VAP）、血流感染和傷口感染，尤其是在重癥患者中。該菌的極端環境耐受性、在醫療設備和醫院表面存活的能力以及快速獲得耐藥決定因素的能力，促進了其在全球范圍內的傳播，導致發病率和死亡率的增加。鑒于其臨床和公共衛生影響，世界衛生組織（WHO）已將CRAB列為關鍵優先病原體，強調了改進診斷方法、有效治療策略和加強感染控制措施的迫切需求。

方法

1. 本綜述的內容基于在SCOPUS、Web of Science、PubMed、Medline和UGC-CARE索引期刊上發表的研究，以及從Google Scholar獲取的論文手稿和相關材料。在搜索“碳青霉烯類耐藥”時共檢索到24,349篇文章。將重點縮小到碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌后，選出了4,840篇文章進行進一步分析。

碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌的全球流行病學和傳播

1. 由于其顯著的遺傳可塑性、環境耐受性和通過水平基因轉移快速獲得耐藥決定因素的能力，碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌（CRAB）已成為一個重大的全球公共衛生問題，尤其是在醫療環境中。已有研究指出CRAB是全球抗菌藥物耐藥相關發病率和死亡率的重要原因。最近的薈萃分析進一步證實了這一點。

結論與臨床意義

1. CRAB繼續對現代醫療系統構成嚴峻挑戰，因為它具有獲得和組合多種耐藥機制的能力，在醫院環境中持續存在，并導致嚴重的感染，伴隨高發病率和死亡率。異質性耐藥性的日益增加進一步復雜化了臨床管理，因為耐藥亞群經常逃避常規敏感性測試的檢測，并可能迅速發展成完全耐藥的菌株。

作者貢獻聲明

Bipin Yadav： 數據可視化、調查、正式分析。 Chetna Saini： 方法學、調查。 Dheeraj Tiwari： 數據可視化、驗證、方法學。 Corinne Mercier： 文章撰寫與編輯、數據管理。 Arun S Kharat： 文章撰寫與編輯、監督、資源管理、項目協調、資金獲取、概念構思。 Nilesh Makwana： 軟件開發、調查、數據管理。 Dilip D. Karat： 原稿撰寫、方法學、正式分析。

未引用的參考文獻

利益沖突聲明

資助來源

致謝

ASK感謝科學與工程研究委員會（[SERB/CRG/2018/002998; SERB/EEQ/2019/000521]和印度政府提供的財政支持。ASK和CM感謝印度教育部（SPARC/2019-20/P2450/SL）的部分財政援助。ASK還感謝DBT BUILDER（授權號：BT/INF/22/SP45382/2022）和DST FIST-II（授權號：SR/FST）對實驗室的支持。