《Modern Pathology》：The Complexity and Challenges of Translating the Dark Zone Signature into Immunohistochemistry in Diffuse Large B-Cell Lymphoma
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本研究開發(fā)基于IHC的兩步算法檢測(cè)DLBCL/HGBCL-MYC/BCL2的暗區(qū)簽名(DZsig)，在287例中敏感性76.2%、特異性95.5%，5年OS率iDZ陽性55% vs陰性82%（p<0.01），但PPV不足需優(yōu)化。
桃瀨修二（Shuji Momose）、澤田圭輔（Keisuke Sawada）、Theodora Nedeva、山本渡（Wataru Yamamoto）、山下隆久（Takahisa Yamashita）、今田宏樹（Hiroki Imada）、高柳奈津子（Natsuko Takayanagi）、長(zhǎng)沼�。↘en Naganuma）、高橋康之（Yasuyuki Takahashi）、田林隆之（Takayuki Tabayashi）、足立明子（Akiko Adachi）、東茂宏（Morihiro Higashi）、David W. Scott、Andreas Rosenwald、Hilka Rauert-Wunderlich
日本埼玉縣埼玉醫(yī)科大學(xué)埼玉醫(yī)療中心病理學(xué)系
摘要
具有MYC和BCL2重排的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤/高級(jí)B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL/HGBCL-MYC/BCL2）是一種預(yù)后較差的疾病類型，通常通過熒光原位雜交（FISH）分析檢測(cè)MYC和BCL2的重排來確診。最近在基因表達(dá)分析方面的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)了一種稱為“暗區(qū)特征”（DZsig）的基因表達(dá)譜（GEP），該特征可用于識(shí)別DLBCL/HGBCL-MYC/BCL2。值得注意的是，DZsig既包括MYC/BCL2雙突變病例，也包括非雙突變病例，以及具有高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤形態(tài)的病例；其中后者的數(shù)量與前者相當(dāng)或更多。盡管GEP分析可以識(shí)別出具有HGBCL樣生物學(xué)特征的病例，但由于成本和設(shè)備限制，它無法廣泛應(yīng)用于所有DLBCL病例。因此，需要更簡(jiǎn)單的替代方法來檢測(cè)DZsig，例如免疫組化（IHC）。在這里，我們嘗試開發(fā)一種免疫組化方法，該方法可以替代GEP或FISH檢測(cè)，適用于287例具有DLBCL形態(tài)的腫瘤，無論其是否具有雙突變狀態(tài)。我們利用Hans分類器和針對(duì)MYC、ALOX5和LMO2的抗體，通過兩步算法來檢測(cè)DZsig。DZ-IHC方法的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）分別為76.2%、95.5%、59.3%和98.1%。免疫組化DZ（iDZ）陽性病例和陰性病例在GCB型和非GCB型腫瘤中的5年總生存率分別為55%和82%及69%（p < 0.01），這與使用GEP分析得到的結(jié)果相似。迄今為止，這是針對(duì)DZsig選擇使用IHC方法評(píng)估的最大規(guī)模的研究隊(duì)列；然而，由于陽性預(yù)測(cè)值不夠理想，該算法尚未適合常規(guī)應(yīng)用，仍需進(jìn)一步改進(jìn)才能用于臨床實(shí)踐。
章節(jié)摘錄
引言
高級(jí)B細(xì)胞淋巴瘤（HGBCL）首次在2017年的WHO分類中被描述1，當(dāng)前的WHO分類（WHO-HAEM5）將其分為兩種亞型2。第一種類型是具有MYC和BCL2重排的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤/高級(jí)B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL/HGBCL-MYC/BCL23。這類腫瘤包括具有大細(xì)胞和高級(jí)別（如母細(xì)胞樣或中間型）形態(tài)的病例，并伴有MYC和BCL2的同時(shí)重排，大多數(shù)病例屬于這一類型
患者
本研究納入了2003年至2024年間在埼玉醫(yī)科大學(xué)埼玉醫(yī)療中心、埼玉紅十字醫(yī)院新診斷為DLBCL-NOS和DLBCL-MYC/BCL2的288名患者。排除了其他特殊類型的B細(xì)胞淋巴瘤，如EBV陽性DLBCL、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤以及有低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤病史的病例。所有病例均由血液病理學(xué)家（S.M.和K.S.）進(jìn)行診斷確認(rèn)
287例DLBCL患者的特征
我們分析了該隊(duì)列中的288例形態(tài)學(xué)上符合DLBCL標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤。其中287例成功進(jìn)行了DLBCL90檢測(cè)，這些病例被納入后續(xù)分析�；颊叩奶卣骺偨Y(jié)見表1。在這287例患者中，126例（43.9%）被歸類為GCB型，124例（43.2%）為ABC型，37例（12.9%）為未分類（UNC）（表2）。在DZsig分類中，21例（7.3%）被判定為DZsig陽性（DZsigPOS）
討論
根據(jù)WHO-HAEM5的定義，DLBCL/HGBCL-MYC/BCL2是由MYC和BCL2位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)染色體異常引起的3。在臨床實(shí)踐中，這些異常通常通過FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，基因表達(dá)特征DZsig和分子高級(jí)別（MHG）特征的出現(xiàn)擴(kuò)展了侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的概念，不僅限于DLBCL/HGBCL-MYC/BCL2，還包括DLBCL-NOS。然而，通過nanoString或大規(guī)模并行分析進(jìn)行的基因表達(dá)分析
作者貢獻(xiàn)
SM、KS、HRW、AR負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并撰寫了論文；SM、KS、HRW、TN、DWS負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析；SM、KS、WY、TY、HI、NT、AA、KN、YT、TT、MH參與了臨床數(shù)據(jù)收集和管理；所有作者均參與了數(shù)據(jù)解讀和論文審閱，并同意提交論文。
利益沖突聲明
DWS為Abbvie、Arima Genomics、AstraZeneca、Chugai、GenMab、Kite/Gilead、Roche和Veracyte提供咨詢服務(wù)，并獲得了Roche/Genentech的研究資助。此外，DWS是描述利用基因表達(dá)對(duì)侵襲性淋巴瘤進(jìn)行亞型分型的專利的發(fā)明人之一，其中一項(xiàng)專利已授權(quán)給nanoString。
倫理審批和參與同意
本研究已獲得埼玉醫(yī)療中心倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號(hào)：1966-XVI）。
致謝
我們感謝松野和子（Kazuko Matsuno）、Kiuchi Kyoko、Ohno Yuko、Aoki Tomoaki、Iizuka Mai和Osawa Kumiko在技術(shù)上的協(xié)助。
資金支持
本項(xiàng)工作得到了埼玉醫(yī)科大學(xué)頒發(fā)的50周年研究基金（編號(hào)2）對(duì)S.M.、T.Taba和M.H.的支持，以及日本學(xué)術(shù)振興會(huì)（JSPS）的KAKENHI項(xiàng)目對(duì)S.M.（項(xiàng)目編號(hào)23K06449）的支持。
