癌癥依然是全球面臨的重大健康挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)治療方法如手術(shù)、放療和化療常伴隨副作用大、患者耐受性差等問題。因此，開發(fā)精準(zhǔn)、微創(chuàng)、高效的新型治療手段迫在眉睫。光熱療法(Photothermal Therapy, PTT)作為一種新興的物理治療方式，因其時空選擇性高、創(chuàng)傷小、副作用相對可控而受到廣泛關(guān)注。然而，其療效高度依賴于光熱轉(zhuǎn)換劑(Photothermal Conversion Agents, PTCAs)的性能。理想的光熱轉(zhuǎn)換劑需要具備幾個關(guān)鍵特性：在近紅外(Near-Infrared, NIR)生物窗口(約650-900納米)內(nèi)有強(qiáng)吸收，以實現(xiàn)深層組織穿透；高光熱轉(zhuǎn)換效率(Photothermal Conversion Efficiency, PCE)，將光能高效轉(zhuǎn)化為熱能；優(yōu)異的生物相容性和光穩(wěn)定性。盡管已有多種無機(jī)和聚合物納米材料被開發(fā)，但結(jié)構(gòu)明確、易于功能化、生物安全性較好的有機(jī)小分子光熱轉(zhuǎn)換劑，特別是具有強(qiáng)近紅外吸收的品種，其設(shè)計和合成仍是一個關(guān)鍵瓶頸。有機(jī)分子結(jié)構(gòu)靈活，能通過合理的供體-受體(Donor-Acceptor, D-A)設(shè)計調(diào)控其光電性質(zhì)。其中，供體-受體-供體(Donor-Acceptor-Donor, D-A-D)架構(gòu)是設(shè)計具有強(qiáng)近紅外吸收有機(jī)發(fā)色團(tuán)最有效的分子策略之一。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，研究人員在《Communications Chemistry》上發(fā)表了一項研究，他們基于一個強(qiáng)大的電子受體核心，設(shè)計合成了一系列新型D-A-D小分子，探索其在高效近紅外光熱治療中的應(yīng)用潛力，為開發(fā)下一代高性能有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換劑提供了新思路。

為開展此項研究，作者主要采用了以下關(guān)鍵方法：設(shè)計并合成了以苯并[1,2-b:4,3-b′]二噻吩-4,5-二酮(Benzo[1,2-b:4,3-b′]dithiophene-4,5-dione, BDTD-4,5-dione)為強(qiáng)電子受體核心，對稱連接三苯胺衍生物為可調(diào)供體的系列D-A-D分子。通過光譜分析和電化學(xué)分析評估了分子的能級、吸收光譜和光物理性質(zhì)。利用密度泛函理論(DFT)計算研究了分子的電子結(jié)構(gòu)和激發(fā)態(tài)電荷分離行為。將優(yōu)選分子通過納米沉淀法自組裝形成穩(wěn)定納米顆粒。對納米顆粒進(jìn)行了體外細(xì)胞實驗，評估其生物相容性、細(xì)胞攝取能力以及在808納米激光照射下的光熱殺傷效果。最后，在小鼠皮下腫瘤模型中進(jìn)行了體內(nèi)實驗，評估了單次給藥聯(lián)合激光照射對腫瘤生長的抑制效果和系統(tǒng)性毒性。

該研究設(shè)計并合成了一系列基于BDTD-4,5-dione強(qiáng)電子受體核心的D-A-D小分子，其中重點考察了以強(qiáng)給電子基團(tuán)N,N-二甲基苯胺(N,N-dimethylaniline, NPA)功能化的分子BDQ-NPA，并與甲氧基取代的類似物BDQ-OMe進(jìn)行對比。這一設(shè)計策略旨在通過增強(qiáng)供體強(qiáng)度，調(diào)控分子的最高占據(jù)分子軌道(Highest Occupied Molecular Orbital, HOMO)能級、帶隙(Bandgap)和超分子聚集行為。通過這一研究，作者證實了增強(qiáng)供體強(qiáng)度對于提升光熱應(yīng)用性能的優(yōu)勢。

研究人員通過紫外-可見-近紅外吸收光譜和電化學(xué)分析，系統(tǒng)研究了所合成分子的性質(zhì)。結(jié)果表明，富含電子的供體取代基(如NPA)能夠顯著地使分子的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移(Intramolecular Charge Transfer, ICT)吸收帶紅移至近紅外區(qū)域(650–900 納米)，并增強(qiáng)其摩爾消光系數(shù)。在眾多衍生物中，二甲基氨基功能化的BDQ-NPA表現(xiàn)出最顯著的紅移吸收、最窄的帶隙(2.0 eV)以及最高的光熱轉(zhuǎn)換效率(PCE)。理論計算(DFT)結(jié)果證實了在BDQ-NPA分子中存在強(qiáng)烈的D-A相互作用以及在激發(fā)態(tài)下高效電荷分離特性，這為其優(yōu)異的光熱性能提供了理論依據(jù)。

BDQ-NPA分子能夠在水中自組裝形成穩(wěn)定的納米顆粒。這些納米顆粒表現(xiàn)出優(yōu)異的光穩(wěn)定性和良好的生物相容性，為后續(xù)的生物應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。該自組裝特性有利于提高分子的水分散性，并促進(jìn)其在細(xì)胞中的攝取效率。

體外細(xì)胞實驗表明，BDQ-NPA自組裝納米顆粒能夠被癌細(xì)胞高效攝取。在808納米激光的照射下，這些納米顆粒能夠?qū)⒐饽苡行мD(zhuǎn)化為熱能，從而在體外實現(xiàn)近紅外觸發(fā)的癌細(xì)胞光熱消融，展現(xiàn)出強(qiáng)大的光熱治療潛力。

為了評估BDQ-NPA在實際生物體內(nèi)的治療效果，研究人員建立了小鼠皮下腫瘤模型。實驗結(jié)果表明，在單次給予BDQ-NPA并接受808納米激光照射后，小鼠的腫瘤生長受到了顯著的抑制。同時，在整個實驗過程中，沒有觀察到明顯的系統(tǒng)性毒性，這表明BDQ-NPA具有良好的體內(nèi)生物安全性和臨床應(yīng)用前景。

該研究建立并證明了BDTD-4,5-dione作為一種極具潛力的電子受體核心，可用于構(gòu)建吸收在近紅外區(qū)域的有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換劑。通過精確的取代基工程(Substituent Engineering)，特別是引入強(qiáng)給電子基團(tuán)N,N-二甲基苯胺，研究人員成功優(yōu)化了分子的光物理性質(zhì)，使其吸收最大化地匹配近紅外生物窗口，并獲得了高達(dá)35.05%的光熱轉(zhuǎn)換效率。從分子設(shè)計、理論模擬、到納米顆粒制備，再到體外和體內(nèi)的系統(tǒng)性生物評估，整個工作形成了一條完整的研究鏈條。這項研究的核心結(jié)論在于，通過對D-A-D結(jié)構(gòu)中有機(jī)小分子供體單元的巧妙選擇和強(qiáng)化，可以高效地調(diào)控其光熱性能，從而為解決當(dāng)前高性能有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換劑開發(fā)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)——即同時實現(xiàn)強(qiáng)近紅外吸收、高光熱轉(zhuǎn)換效率和良好生物相容性——提供了有效的分子設(shè)計策略。優(yōu)選出的分子BDQ-NPA不僅具有良好的理化性質(zhì)，其自組裝形成的納米顆粒還表現(xiàn)出優(yōu)異的光穩(wěn)定性、生物相容性和高效的腫瘤光熱殺傷效果，在活體小鼠模型中展現(xiàn)了顯著的治療效果和安全性。這項工作不僅為基于BDTD-4,5-dione的有機(jī)光熱材料庫開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，也凸顯了精細(xì)的分子工程在優(yōu)化癌癥診療一體化材料性能方面的重要價值，為未來開發(fā)更高效、更安全的近紅外光熱治療劑指明了方向。