《Communications Medicine》：A generalizable cross-continent prediction of esophageal squamous cell carcinoma using the oral microbiome
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食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)預(yù)后差，早期檢測(cè)工具匱乏。本研究針對(duì)此難題，開(kāi)展了一項(xiàng)利用口腔微生物組對(duì)ESCC進(jìn)行分類的診斷模型研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ESCC患者口腔微生物組存在顯著變化，包括α多樣性降低和具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)豐度增加。基于微生物組數(shù)據(jù)的模型在獨(dú)立樣本中對(duì)ESCC的分類表現(xiàn)優(yōu)異(auROC=0.96)，且可良好推廣至地理上獨(dú)立的研究隊(duì)列。這提示唾液有潛力成為一種非侵入性的ESCC篩查工具。
食管鱗狀細(xì)胞癌是一種致死率高、生存期短的惡性腫瘤，尤其是在某些高發(fā)地區(qū)，對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成了沉重負(fù)擔(dān)。其嚴(yán)峻的現(xiàn)狀背后，是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)：有效的早期診斷工具極為匱乏。多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致預(yù)后極差。那么，是否存在一種便捷、無(wú)痛且能夠早期“預(yù)警”這種疾病的方法呢？科學(xué)家們將目光投向了我們每天都會(huì)產(chǎn)生的唾液。口腔是消化道的開(kāi)端，其內(nèi)居住的復(fù)雜微生物群落（即口腔微生物組）的健康狀況，被認(rèn)為與食管乃至整個(gè)上消化道的疾病狀態(tài)息息相關(guān)。這為開(kāi)發(fā)一種革命性的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)帶來(lái)了希望。但一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題隨之而來(lái)：源自口腔微生物組的疾病“信號(hào)”是否足夠強(qiáng)大和特異？更重要的是，這種基于微生物特征的診斷模型，能否跨越不同大陸、不同人群的差異，實(shí)現(xiàn)真正的“泛化”應(yīng)用，成為普適的篩查工具？為了回答這些核心問(wèn)題，研究人員ElNaggar等人進(jìn)行了一項(xiàng)探索，其成果發(fā)表在《Communications Medicine》期刊上。
為了開(kāi)展這項(xiàng)研究，研究人員主要運(yùn)用了幾項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)方法。首先，他們建立了一個(gè)來(lái)自南非（ESCC高發(fā)區(qū)）的橫斷面研究隊(duì)列，包括48名ESCC患者和110名對(duì)照者。其次，他們利用基于測(cè)序的宏基因組學(xué)技術(shù)，對(duì)該隊(duì)列的口腔樣本進(jìn)行了全面的微生物組分析。然后，他們運(yùn)用了嵌套交叉驗(yàn)證的策略來(lái)構(gòu)建和評(píng)估邏輯回歸預(yù)測(cè)模型，以防止模型過(guò)擬合，并客觀評(píng)估其分類性能，使用受試者工作特征曲線下面積(auROC)等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。最后，為了檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆夯芰Γ麄儗⒃撃Ｐ驮趤?lái)自中國(guó)（一個(gè)地理上完全不同的地區(qū)）的獨(dú)立研究數(shù)據(jù)中進(jìn)行了外部驗(yàn)證。
研究結(jié)果
口腔微生物組在ESCC患者中發(fā)生顯著改變
研究人員通過(guò)比較ESCC患者與健康對(duì)照的口腔微生物組，發(fā)現(xiàn)了系統(tǒng)性的差異。具體而言，ESCC患者口腔微生物的α多樣性（即群落內(nèi)豐富度和均勻度）顯著降低。同時(shí)，特定細(xì)菌的豐度發(fā)生了明顯變化，其中最突出的是具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)的豐度在患者中顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，ESCC與一種特征性的口腔微生物組紊亂相關(guān)聯(lián)。
基于微生物組的模型能有效區(qū)分ESCC
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)利用這些微生物組數(shù)據(jù)構(gòu)建了邏輯回歸預(yù)測(cè)模型。評(píng)估結(jié)果顯示，該模型在預(yù)留的測(cè)試樣本中對(duì)ESCC的分類能力非常出色，其auROC達(dá)到了0.96。作為對(duì)比，僅基于臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建的模型性能則遠(yuǎn)為遜色（auROC=0.69），兩者差異具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（DeLong p<1x10-8）。這證明口腔微生物組信息在區(qū)分ESCC方面，其效能遠(yuǎn)超傳統(tǒng)的臨床指標(biāo)。
微生物組模型具有跨地理區(qū)域的泛化能力
研究的最終也是最重要的一步，是檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷钠者m性。研究人員將基于多個(gè)研究數(shù)據(jù)訓(xùn)練的微生物組模型，應(yīng)用于來(lái)自中國(guó)（地理上獨(dú)立于訓(xùn)練集來(lái)源的南非）的研究隊(duì)列中進(jìn)行預(yù)測(cè)。結(jié)果表明，該模型在這些未曾見(jiàn)過(guò)的、地理背景迥異的樣本中，依然能夠保持良好的分類性能。這證明了基于口腔微生物組的ESCC分類信號(hào)具有強(qiáng)大的跨區(qū)域泛化潛力。
結(jié)論與討論
本研究得出結(jié)論，ESCC患者的口腔微生物組構(gòu)成與健康人群存在顯著差異，表現(xiàn)出獨(dú)特的微生物特征。更重要的是，基于這種微生物特征構(gòu)建的診斷模型，不僅能在同一研究隊(duì)列的內(nèi)部驗(yàn)證中高效識(shí)別ESCC，其效能遠(yuǎn)超傳統(tǒng)臨床模型，而且能夠成功地推廣到地理來(lái)源完全不同的獨(dú)立人群中。這些發(fā)現(xiàn)具有重要的意義：它們強(qiáng)有力地提示，通過(guò)分析唾液中口腔微生物組的構(gòu)成，有潛力開(kāi)發(fā)出一種穩(wěn)定、可靠的非侵入性篩查工具，用于ESCC的早期檢測(cè)。尤其是在醫(yī)療資源有限的高發(fā)地區(qū)，這種便捷的篩查手段如果得以應(yīng)用，有望改變ESCC的診療現(xiàn)狀，通過(guò)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)來(lái)最終改善患者的預(yù)后。這項(xiàng)研究為將微生物組學(xué)轉(zhuǎn)化為實(shí)際的臨床診斷應(yīng)用，特別是實(shí)現(xiàn)跨人群、跨區(qū)域的疾病預(yù)測(cè)，提供了重要的概念驗(yàn)證和扎實(shí)的數(shù)據(jù)支持。
