荷蘭父母接受產前全外顯子組測序的體驗：一項前瞻性定性分析

在所有妊娠中，約有2%–3%會受胎兒結構性異常（FSA）影響，而潛在的遺傳綜合征可能顯著影響預后。近年來，產前全外顯子組測序（pES）已被證明是診斷伴FSA妊娠中遺傳疾病的有力補充工具，可提高診斷率并對父母的妊娠決策（如繼續或終止妊娠）產生重大影響。盡管醫療專業人員和患者都認可pES的巨大潛力，但也承認在產前實施外顯子組測序方面仍存在持續挑戰。

現有定性研究為了解患者經歷的pES挑戰提供了寶貴見解，但許多先前研究的主要局限在于其回顧性性質，訪談通常在結果返回給參與者數月后進行，可能導致回憶偏倚。此外，許多研究在科研背景下進行，pES結果在妊娠結束后或父母已根據FSA決定繼續或終止妊娠后才返回。鑒于pES對父母決策的重大臨床影響，在常規護理中對接受pES的父母經歷進行前瞻性定性研究，以進行深入探索至關重要。

同時，患者關于pES的體驗可能取決于文化背景和國家特定的醫療體系，例如，各國的妊娠終止法定時限存在差異。在荷蘭，終止妊娠的法定時限為24周，此后僅在預后非常嚴重的情況下才能終止妊娠。由于FSA通常在孕20周左右的詳細孕中期結構超聲掃描中檢測到，而pES的周轉時間可能長達數周，這增加了及時返回結果的時間壓力。因此，本研究旨在前瞻性探索荷蘭隊列中，孕期接受基因檢測的患者的體驗和期望。

本訪談研究與“產前外顯子組測序評估研究”一同進行，并獲得萊頓大學醫學中心醫學倫理審查委員會的批準。在2023年6月至2023年9月期間，所有接受pES的符合條件患者均在初次pES咨詢期間被邀請參與本研究。主要研究者通過電話提供有關研究的額外信息。參與者隨后通過郵寄收到包含知情同意書的詳細資料單。訪談開始時獲得數據收集和訪談錄音的口頭同意。

在萊頓大學醫學中心，pES作為常規診斷護理的一部分，提供給超聲異常疑似有潛在遺傳疾病的患者，前提是非整倍體已通過羊膜細胞或絨毛DNA的QF-PCR，或通過母體血清中游離胎兒DNA的無創產前檢測排除。符合pES條件的妊娠隨后會在多學科團隊會議上討論，團隊成員包括母胎醫學專家、臨床遺傳學家、兒科醫生、基因組科學家，以及適用時的亞專科專家（如胎兒神經科醫生或泌尿科醫生）。為縮短總周轉時間，拷貝數變異（CNV）分析與pES同步進行。患者在pES前接受臨床遺傳學家的全面檢測前咨詢，就pES的潛在結果、遺傳診斷的可能性與意義不明確的變異及意外發現的風險、選擇大小基因面板分析的利弊等，與患者進行討論。潛在參與者需能理解并使用荷蘭語或英語進行訪談。

所有訪談均由一位具有遺傳咨詢和產前研究經驗的醫學博士（博士候選人）進行，其與參與者之前無互動。參與者可選擇單獨或與伴侶一起接受訪談。第一次訪談（T1）在基因檢測咨詢后、結果返回前進行；第二次訪談（T2）在患者收到基因檢測結果后約6個月進行。所有訪談均通過電話進行。訪談被錄音，之后由博士候選人逐字轉錄為荷蘭語，隨后翻譯成英語。

訪談問題改編自澳大利亞的“PreGen:填補空白——產前基因組學與新生兒護理研究”，并根據荷蘭的醫療體系進行了調整。pES在荷蘭由公共資助的醫療保險基于團結原則覆蓋。T1和T2訪談腳本包含四個開放式問題，探索（1）心理健康和個人經歷，（2）支持系統，（3）對基因檢測的期望和希望或其影響，以及（4）對遺傳咨詢的滿意度。T1訪談還包括兩個多項選擇題（是/否），分別關于（1）患者是否會考慮輔助生殖技術，以及（2）在選擇DNA檢測時是否考慮了經濟原因。

本研究遵循建構主義范式，旨在理解個體價值觀，并認為真理取決于情境。采用歸納編碼方法的內容分析法分析訪談數據。編碼由兩名編碼員獨立進行。樣本量基于信息力量確定。由于T2訪談數量較少，分析中結合了兩個時間點的數據。

在研究期間，有35名參與者被邀請參與研究。20人拒絕訪談。在同意參與的15個家庭中，有3個因在訪談預約前已有DNA結果而被排除。共進行了12次T1訪談，5名參與者完成了T2訪談。患者人口統計學特征見表1。共有12例個體妊娠參與，其中5例通過pES、CNV分析或^KCNQ1OT1啟動子甲基化分析獲得了遺傳診斷。有6個家庭選擇終止妊娠，其中1個在收到DNA結果前、但訪談后做出了此決定。

從訪談中構建了六個重要的內容類別：（1）產前的恐懼、不確定、內疚和焦慮感；（2）面對（不）確定性時的矛盾感受；（3）對遺傳咨詢的總體滿意度；（4）受獲取子女生活質量信息愿望影響的決策；（5）受生育選擇和家庭規劃影響的決策；（6）來自朋友、家人和醫療專業人員的共情、善意和清晰溝通的重要性。每個類別的說明性引文見表3。

所有參與者都提到了FSA在產前對他們產生的影響；許多人在得知消息時感到震驚、悲傷或害怕。他們對不確定性感到擔憂，因為覺得沒有掌握關于預后的全部信息。他們對未來感到焦慮，不僅關乎基因檢測結果，也擔心后續的超聲檢查。DNA檢測被視為他們尋找答案、應對當前局面的一塊拼圖。部分參與者也表達了內疚感和對FSA自我責備的恐懼。

患者描述了基因檢測結果的積極影響，無論是否發現遺傳病癥。然而，也有參與者提到，她不確認為等待這些結果所經歷的痛苦是否值得。產后，參與者還談到了照顧患病孩子的挑戰以及作為父母感到的無能為力。曾有因基因檢測結果而終止妊娠、并在T2訪談時再次懷孕的參與者指出了先前受影響妊娠對后續懷孕的影響，描述了對嬰兒健康的焦慮和不確定感。還有參與者討論了與產后表現與產前超聲發現不同相關的持續不確定感。

所有參與者都提到了在臨床遺傳學部門的積極體驗。檢測前咨詢受到高度評價，患者對提供的DNA檢測信息表示感謝，稱這給了他們“安心”。一些患者對基因檢測的范圍之廣感到驚訝，并詳述了既想了解孩子健康狀況的一切，又意識到全面基因檢測可能帶來的弊端之間的艱難平衡。盡管有一位參與者表示，當臨床遺傳學家提到終止妊娠時，她感到吃驚，但大多數參與者贊賞臨床遺傳學家的清晰溝通，不僅包括基因檢測本身，還包括諸如預期周轉時間和結果告知方式等后勤事宜。患者自身并未將等待基因檢測結果作為一個突出問題提出。當訪談者提示時，他們表示等待感覺是一段漫長而焦慮的時期，尤其是臨近24周孕齡界限時，但他們也理解產前基因組檢測復雜性導致的相對較長等待時間。

許多參與者談到，他們選擇基因檢測是為了獲得更多關于孩子生活質量的信息。他們希望了解超聲無法識別的、但基因檢測可以發現的其它可能相關病癥，以獲取盡可能多的知識。盡管參與者表示他們盡量不過多期望陽性結果，但也有許多人說，他們選擇DNA檢測是希望獲得關于孩子預后的 reassurance。兩位參與者提到，他們的殘疾生活經歷是選擇DNA檢測的重要原因，他們認為這讓他們能更好地理解潛在遺傳診斷可能帶來的后果。

參與者透露，決定進行基因檢測的一個重要因素是檢測結果對未來家庭規劃和生育選擇的價值。許多參與者談到他們關于繼續或終止妊娠的決定，以及pES結果可能如何幫助做出這一艱難決定。雖然兩位參與者基于超聲異常的嚴重性選擇了終止妊娠（其中一位在收到基因檢測結果前就做出了決定），但許多其他人在第一次訪談時表示，他們的決定將主要基于基因檢測結果。同樣，一些患者提到了DNA結果對他們是否再次懷孕的可能影響。

參與者表達了他們從朋友那里欣賞的支持類型，主要是能與他們共情當前處境、可以傾訴的人。一些患者也提到了朋友的負面評論。幾位參與者表達了對家人提供支持的感激，包括在育兒方面的實際支持。盡管家人常以支持性的方式被談論，但一些參與者也提到，他們因擔心給家人帶來壓力而增加了額外的壓力。此外，參與者多次提到其他醫療專業人員的積極支持。他們重視母胎醫學專家關于不確定預后的誠實，并贊賞他們表現出的共情和理解。一位參與者表示，她希望事先能獲得更多關于羊膜穿刺術過程的信息，但醫療專業人員的溝通質量和方式大多受到贊賞。產科與臨床遺傳科之間高效協作的價值也被提及。

參與者被問及兩個多項選擇題：（1）選擇DNA檢測時是否考慮了經濟成本（是/否）；（2）是否考慮過輔助生殖技術（是/否）。沒有參與者表示在選擇進行侵入性檢測和基因診斷時考慮了經濟成本。關于在未來懷孕中，如果已知家族性疾病的遺傳原因，是否會尋求如體外受精（IVF）或胚胎植入前遺傳學檢測（PGT）等輔助技術，參與者的選擇分布均勻。

本研究旨在前瞻性探索荷蘭家庭接受pES的經歷。在該隊列中確定了六個重要的內容類別，其中大多數與先前發表的研究一致。然而，本研究采用在患者收到pES結果前進行訪談的獨特設計，能夠實時捕捉他們在檢測過程中的想法和觀點，與可能引入回憶偏倚的回顧性方法相比具有優勢。

與先前文獻的一個顯著差異是，對長時間等待結果的負面強調在本研究中并不明顯。這可能由各國工作流程和研究方案的差異解釋。荷蘭快速全面的診斷流程意味著第一次訪談相對接近異常的檢出時間，這可能解釋了為什么荷蘭參與者常將異常的產前影響討論得非常重大，并強調了在這一壓力時期提供心理社會支持的必要性。本研究與先前研究的另一個差異是醫療專業人員的影響和支持。在荷蘭，臨床遺傳科和母胎醫學科聯系緊密，位于同一家醫院，并頻繁舉行多學科會議，這促進了快速協作，本研究中的幾個家庭對此給予了積極評價。荷蘭的臨床遺傳保健集中在遍布全國的七所大型學術醫院。由于旅行距離相對較短，以及公民強制繳費的公共資助醫療體系，確保了每位荷蘭公民的平等就醫機會。本研究強調了公共資助醫療體系的好處，沒有參與者表示潛在的經濟成本限制了他們對侵入性檢測和基因診斷的選擇。本研究專門探索了荷蘭患者接受pES的經歷。與先前發表文獻的差異可能歸因于前述考慮中闡述的國家特定醫療體系的差異。

本研究有幾個優勢和局限性。首先，所識別的異常類型廣泛且預后嚴重程度各異，反映了符合pES條件的整個臨床人群的多樣性。由于pES是荷蘭常規診斷護理的一部分，患者被自愿邀請參與這些訪談，不影響其獲得pES的資格。盡管納入相當數量以荷蘭語為第二語言的人為了解這些家庭的需求提供了寶貴信息，但在兩次訪談中使用伴侶作為口譯員可能使答案的可靠性降低。本研究的另一個局限性是可能存在自我選擇偏倚。傾向于參與科學研究的人通常具有更高的教育水平，正如本隊列所見。由于CNV分析與pES是同步進行的，因此無法區分CNV分析或pES各自的影響。然而，鑒于這些檢測的共同目標是提供更多關于妊娠預后的信息，并伴隨增加不確定性或意外發現的風險，其技術細節對患者可能并不重要。因此，本研究仍對參與者在當前產前檢測環境中的體驗進行了全面探索。

本研究為關于患者對當前綜合性產前基因檢測看法的文獻增長做出了貢獻。所有患者都高度評價臨床遺傳學家的檢測前咨詢，這強調了在產前基因組檢測框架中，將專家遺傳咨詢和心理社會支持作為常規部分的必要性。因此，在此情感挑戰時期為患者提供的護理，應是母胎醫學專家、心理社會工作者、臨床遺傳學家和實驗室專家之間的密切合作。盡管pES仍有一些缺點需要解決——例如不確定結果對患者心理健康的影響——但產前基因組檢測的巨大潛力已得到國際患者的認可。