綜述：肝細胞癌中的相互作用與通訊機制：化療/放療增敏的潛在靶點
《Pathology - Research and Practice》：Interactions and communications in hepatocellular carcinoma: Potential targets for chemo/radiosensitization
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時間：2026年03月02日
來源：Pathology - Research and Practice 2.9
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肝癌微環境（TME）通過復雜細胞互作與信號網絡維持腫瘤細胞增殖及抵抗化療放療機制，涉及CAFs分泌IGF-1誘導耐藥、MDSCs/Tregs抑制免疫應答、M2 TAMs釋放CXCL6激活NF-κB通路，以及缺氧代謝調控（HIF-1α/SIRT1軸）等多維度耐藥機制。研究提出靶向微環境細胞網絡與代謝重編程的協同策略以增強傳統治療療效。
修燕|曉穎董|梁瑤|郭美華|王寧
中國遼寧省大連市大連醫科大學實驗動物中心，116044
摘要
肝細胞癌（HCC）是一種預后較差的惡性腫瘤。HCC的基質包含一個復雜的生態系統。HCC中的惡性細胞通過復雜的細胞相互作用和信號網絡來維持其增殖。HCC的腫瘤微環境（TME）中含有多種具有高度可塑性的細胞，使癌細胞能夠通過多種耐藥機制抵御各種治療干預。當暴露于化療或放療時，HCC細胞會激活復雜的DNA損傷修復（DDR）通路、細胞周期檢查點以及免疫逃逸機制。除此之外，HCC還采用多種促進存活的策略，特別是通過上調抗凋亡因子、促進血管生成和酪氨酸激酶活性，以及調節自噬過程。HCC的免疫抑制環境進一步加劇了治療耐藥性，其中癌相關纖維細胞（CAFs）在重塑基質結構中起著關鍵作用。髓源性抑制細胞（MDSCs）、調節性T細胞（Tregs）、中性粒細胞和巨噬細胞共同營造出一個“免疫冷”環境，保護腫瘤細胞免受治療藥物和免疫監視的攻擊。這些細胞相互作用通過細胞因子、趨化因子和代謝中間產物等復雜網絡實現。本文旨在剖析HCC微環境中的這些多方面相互作用，并探索破壞這些通信網絡的新興策略，從而可能為提高傳統化療和放療的效果提供新的方法。
部分內容摘錄
背景
肝細胞癌（HCC）是最常見和最主要的原發性肝臟惡性腫瘤[1]。該疾病是全球癌癥相關死亡的第四大原因[2]。過去幾十年里，HCC的發病率持續上升[3]。HCC的發病與慢性肝病密切相關，尤其是乙型和丙型病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎[4]。HCC的地理分布具有顯著特征
HCC中的腫瘤微環境：細胞、相互作用和分泌物
腫瘤微環境（TME）通過多種相互作用在HCC的治療耐藥性中起著核心作用。基質細胞和免疫細胞、細胞外基質（ECM）以及可溶性因子共同形成了一個動態環境，保護腫瘤細胞免受免疫系統和抗癌藥物的攻擊。免疫抑制細胞通過檢查點、代謝競爭和抑制性細胞因子來減弱CTLs和NK細胞的活性。基質細胞重塑ECM并增加肝纖維化（IFP），從而限制藥物的滲透[22]。異常的
治療模式：化療/放療的關鍵作用
根據腫瘤分期、肝功能、患者狀況和并發癥，可以采用不同的治療方式來管理HCC。對于符合嚴格標準的患者，根治性治療選項包括手術切除和肝臟移植[105]。局部治療手段，如射頻消融或微波消融、TACE（經動脈化療栓塞）、TARE（經動脈靶向放療）和HAIC（肝動脈化療栓塞），可用于控制中期或局部晚期HCC。此外，這些方法也可以被建議用于
HCC化療/放療中的腫瘤微環境：相互作用及潛在調節
如前所述，HCC的腫瘤微環境包含多種細胞以及多種在化療、放療、免疫檢查點抑制劑（ICIs）和酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）作用下被激活的分子。深入理解這些相互作用和反應有助于我們選擇潛在的靶點，以調節HCC對各種抗腫瘤治療的耐藥性。在以下小節中，我們將分別討論系統性化療耐藥性的微環境決定因素、HAIC/TACE相關的動脈內
HCC化療/放療中的CTLs和NK細胞
CTLs和NK細胞在HCC中發揮核心的抗腫瘤免疫作用。然而，如前所述，這些細胞可能因癌細胞、CAFs（癌相關纖維細胞）、MDSCs（髓源性抑制細胞）、Tregs（調節性T細胞）和M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的直接相互作用和釋放因子而耗竭。T淋巴細胞是對輻射和其他產ROS（活性氧）物質最具敏感性的細胞之一。因此，放療和化療可以通過直接誘導這些細胞凋亡來減少其數量。然而，HCC化療/放療中的CAFs
CAFs是誘導腫瘤對多種抗癌藥物（包括化療和放療）耐藥性的關鍵成分。如前所述，這種耐藥性是通過釋放和表達多種分子實現的。IGF-1就是其中之一。HCC細胞暴露于CAF條件培養基后，其增殖、遷移和侵襲能力增強，同時化療后的凋亡作用減弱。這些功能變化與IGF1R的快速磷酸化相關HCC化療/放療中的干細胞
干細胞（HSCs）通過釋放生長因子、細胞因子和促進ECM形成來刺激HCC的生長并增強其對細胞死亡的抵抗力。如前所述，這些因素和相互作用可導致HCC的化療/放療耐藥性。HGF是HSCs釋放的關鍵因子，可誘導HCC細胞的EMT（上皮間質轉化）和干性。HGF通過誘導Met蛋白磷酸化、上調N-鈣粘蛋白和vimentin的表達以及β-連環蛋白的核轉位來發揮這種作用HCC化療/放療中的TAMs和庫普弗細胞
如前所述，巨噬細胞根據其極化狀態對HCC產生不同的影響。然而，HCC的免疫抑制微環境主要使巨噬細胞向M2型極化。因此，巨噬細胞是HCC中最具免疫抑制作用的細胞之一，促進了化療/放療的耐藥性。研究表明，M2型TAMs可以釋放CXCL6，該因子可與肝癌細胞上的CXCR4結合。CXCR4的激活可刺激NF-κB和p38通路HCC化療/放療中的MDSCs
MDSCs的高頻率存在預示著接受放療或HAIC患者的預后較差[203],[204]。另一方面，化療和放療可以刺激MDSCs的募集。這種效應可能促進HCC的化療/放療耐藥性。有研究發現，5-FU耐藥的HCC細胞可通過釋放IL-6來招募MDSCs，這些招募的MDSCs隨后通過釋放抑制性因子來抑制抗腫瘤免疫并誘導化療耐藥性HCC化療/放療中的Tregs
Tregs有多種亞型，它們對某些癌癥的作用可能較為復雜。然而，HCC中Tregs數量較多似乎會導致較差的預后[212]。一些有限的實驗研究了放療和化療對HCC中Tregs的影響。與其他T細胞亞型不同，Tregs具有放療耐受性。放療后這些細胞中Akt的激活可以抑制凋亡[213]。然而，有研究指出低劑量的HCC化療/放療中的缺氧和代謝改變
缺氧是HCC微環境的重要特征之一，它影響癌細胞及其他基質細胞和免疫細胞的多個信號通路。缺氧通過誘導HIF-1α、促進血管生成、改變腫瘤代謝以及減弱ROS對癌細胞的影響，成為化療和放療耐藥性的關鍵誘因。SIRT1是HCC細胞中放療耐藥性的關鍵調節因子，其作用機制涉及抑制C-Myc/p53通路。當前挑戰與未來方向
在HCC中實現持久的化療/放療敏感性仍是一個挑戰。大多數治療方案側重于惡性細胞而非微環境靶點，忽視了關鍵的耐藥機制，包括CAF介導的基質重塑、TME誘導的免疫抑制以及缺氧/代謝改變引起的應激耐受性。如前所述，CAFs重塑ECM并增加IFP，導致微血管受壓，限制藥物輸送并加重腫瘤缺氧。所有這些因素都會降低結論
HCC中的腫瘤生態系統在化療和放療后對癌細胞產生多種影響。CAFs、MDSCs、TAMs、Tregs、NK細胞和CTLs等細胞形成了一個動態網絡，決定了抗原處理、免疫細胞遷移和效應功能。SBRT（立體定向放射治療）、IMRT（調強放射治療）以及某些化療藥物（如奧沙利鉑和順鉑）可可靠地增加抗原釋放、DAMP（損傷相關分子）暴露和I型IFN信號傳導，從而增強CD8細胞的活性CRediT作者貢獻聲明
王寧：撰寫——審稿與編輯，撰寫——初稿。郭美華：撰寫——審稿與編輯，撰寫——初稿，指導。修燕：撰寫——初稿。梁瑤：撰寫——初稿。曉穎董：撰寫——初稿。競爭利益聲明
作者聲明沒有已知的可能影響本文研究的財務利益或個人關系。
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