頭頸部腫瘤，尤其是晚期或復(fù)發(fā)性的患者，治療選擇有限且預(yù)后不佳。近年來(lái)，一種結(jié)合了抗體靶向和激光照射的新型療法——近紅外光免疫療法(Near-Infrared Photoimmunotherapy, NIR-PIT)為這些患者帶來(lái)了新希望。該療法通過(guò)靜脈注射靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)的藥物（西妥昔單抗-沙羅塔洛康鈉），再用特定波長(zhǎng)的近紅外激光照射腫瘤部位，理論上能精準(zhǔn)殺滅表達(dá)EGFR的癌細(xì)胞。自2021年起，該療法已在日本納入醫(yī)保，用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌。然而，在臨床實(shí)踐中，部分患者在接受治療后仍會(huì)出現(xiàn)腫瘤殘留，其原因一直是個(gè)謎。是激光劑量不夠？還是腫瘤細(xì)胞不表達(dá)靶點(diǎn)？抑或有更深層的機(jī)制在起作用？為了揭開(kāi)謎底，研究人員對(duì)治療失敗后手術(shù)切除的腫瘤組織進(jìn)行了一次“病理偵探”，旨在揭示殘留腫瘤的“真面目”及其生存下來(lái)的“秘密”。

該研究論文《Pathological features of residual head and neck cancer after near-infrared photoimmunotherapy: implications of an unfavorable tumor immune microenvironment》已發(fā)表于《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》期刊。本研究由日本岡山大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)完成，他們系統(tǒng)分析了兩例接受四次NIR-PIT后因腫瘤殘留而進(jìn)行挽救性手術(shù)切除的頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者的組織標(biāo)本。作者運(yùn)用了組織病理學(xué)評(píng)估和免疫組織化學(xué)染色等關(guān)鍵技術(shù)方法。具體而言，研究對(duì)術(shù)后石蠟包埋的組織切片進(jìn)行了蘇木精-伊紅(Hematoxylin and Eosin, H&E)染色以觀察形態(tài)，并針對(duì)多個(gè)關(guān)鍵免疫標(biāo)志物進(jìn)行了免疫組化染色，包括EGFR（評(píng)估靶點(diǎn)表達(dá)）、CD8（細(xì)胞毒性T細(xì)胞標(biāo)記）、PD-1（程序性死亡蛋白-1，評(píng)估T細(xì)胞耗竭狀態(tài)）和FOXP3（叉頭框蛋白P3，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞標(biāo)記），以全面刻畫(huà)腫瘤微環(huán)境的免疫特征。

通過(guò)對(duì)切除標(biāo)本的病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，殘留的腫瘤病灶主要局限于黏膜上皮層，而更深層的黏膜下層組織則被致密的纖維化組織所取代，這是治療效應(yīng)的表現(xiàn)。免疫組化結(jié)果顯示，殘留的腫瘤細(xì)胞均呈EGFR陽(yáng)性。在腫瘤周?chē)�的浸�?rùn)細(xì)胞中，可以觀察到散在的CD8陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，但PD-1陽(yáng)性和FOXP3陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞則很少見(jiàn)。這些發(fā)現(xiàn)初步描繪了一個(gè)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)稀疏的腫瘤微環(huán)境。

在病例2的標(biāo)本中，同樣觀察到了殘留在致密纖維間質(zhì)中的病灶，并伴有壞死。殘留的腫瘤細(xì)胞同樣表達(dá)EGFR。與病例1類(lèi)似，腫瘤周?chē)�可�?jiàn)散在的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，而PD-1陽(yáng)性和FOXP3陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞則非常稀少。兩個(gè)病例的結(jié)果呈現(xiàn)出高度的一致性。

本研究的核心結(jié)論是：即使在激光照射充分且腫瘤細(xì)胞表達(dá)EGFR的情況下，NIR-PIT后仍可能出現(xiàn)腫瘤殘留。對(duì)兩例殘留腫瘤的病理學(xué)分析揭示了幾個(gè)關(guān)鍵且相互關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn)：

首先，殘留腫瘤具有特定的空間分布模式：它們主要位于黏膜淺表層，而深層腫瘤區(qū)域則消失并被纖維組織替代。這提示，殘留可能與腫瘤內(nèi)不同區(qū)域的特性差異（如抗體分布、組織結(jié)構(gòu)、血管分布或免疫細(xì)胞可及性）有關(guān)，而非簡(jiǎn)單的治療劑量不足。

其次，也是最重要的一點(diǎn)，殘留腫瘤周?chē)�的免疫微環(huán)境呈現(xiàn)出“不利”或“寒冷”的狀態(tài)。盡管有激光照射和藥物作用引起的腫瘤細(xì)胞死亡（理論上可引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡并釋放腫瘤抗原），但殘留病灶周?chē)�的淋巴�?xì)胞浸潤(rùn)整體稀疏。雖然存在一些CD8⁺細(xì)胞毒性T細(xì)胞，但標(biāo)志T細(xì)胞活化和耗竭的關(guān)鍵分子PD-1，以及代表免疫抑制性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的標(biāo)志物FOXP3，其陽(yáng)性細(xì)胞都非常少。這種模式表明，在治療后的殘留區(qū)域，適應(yīng)性免疫應(yīng)答并未被充分激活或擴(kuò)增。換言之，抗腫瘤免疫所必需的“癌癥-免疫循環(huán)”可能在此處陷入了停滯，未能建立起持續(xù)有效的免疫攻擊。

研究者將這種免疫微環(huán)境特征與“冷腫瘤”表型聯(lián)系起來(lái)，即腫瘤內(nèi)部缺乏活躍的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和激活。這可能是導(dǎo)致NIR-PIT抵抗的一個(gè)重要機(jī)制。NIR-PIT的療效可能不僅依賴于其直接的細(xì)胞殺傷作用，還取決于它能否成功“點(diǎn)燃”后續(xù)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。當(dāng)免疫激活失敗時(shí)，即使大部分腫瘤被清除，殘留的細(xì)胞也可能存活下來(lái)。這一假設(shè)也解釋了為何在臨床報(bào)告中，較小的腫瘤更可能被NIR-PIT單獨(dú)治愈（直接殺傷足以覆蓋整個(gè)腫瘤），而較大腫瘤則容易殘留（需要依賴被激活的免疫系統(tǒng)來(lái)清掃殘部）。

此外，研究中觀察到的顯著纖維化（可能與既往放療或NIR-PIT本身引起的組織重塑有關(guān)）也可能改變了腫瘤微環(huán)境的結(jié)構(gòu)，影響了免疫細(xì)胞的運(yùn)輸和分布，從而阻礙了有效免疫反應(yīng)的建立。

當(dāng)然，本研究也存在局限性，例如手術(shù)標(biāo)本是在治療后一段時(shí)間獲取的，無(wú)法完全區(qū)分是“持續(xù)殘留”還是“初始消退后復(fù)發(fā)”。但無(wú)論如何，標(biāo)本中所見(jiàn)的免疫微環(huán)境“寒冷”狀態(tài)，都指向了治療后免疫激活不足這一共同問(wèn)題。這為理解NIR-PIT的抵抗機(jī)制開(kāi)辟了新的視角：未來(lái)的治療優(yōu)化策略，可能需要考慮與NIR-PIT聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑，以“加熱”腫瘤微環(huán)境，從而將局部的腫瘤殺傷轉(zhuǎn)化為強(qiáng)大而持久的全身性抗腫瘤免疫，最終提高治療效果，造福更多頭頸癌患者。