《Progress in Organic Coatings》：Cholecystokinin neurons in the central nervous system: Functional diversity, circuit mechanisms, and translational perspectives
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膽囊收縮素（CCK）神經元廣泛分布于中樞神經系統，在食欲調控、疼痛感知、情緒處理及認知功能中起關鍵作用，其信號失調與精神分裂癥、焦慮癥、慢性疼痛及肥胖相關。本文系統梳理CCK神經元在皮質、杏仁核和海馬體的分布與功能，解析其通過快速GABA/谷氨酸遞質傳遞、內源性大麻素介導的突觸可塑性及肽類信號協同作用的動態調控機制，提出針對CCK神經元環路的多模態研究框架及轉化醫學應用前景。
Zixu Zhang|Shuyan Geng|Shengru Hu|Xing Liu|Tianxiang Xu|An Liu|Wei Xie|Mingdao Mu
東南大學醫學院，中國南京丁家橋路87號
摘要
膽囊收縮素（CCK）表達神經元廣泛分布于中樞神經系統，尤其在皮質、杏仁核和海馬體中密度較高。這些神經元同時表達GABA或谷氨酸等快速作用的神經遞質，在調節食欲、疼痛感知、情緒處理和認知功能方面起著關鍵作用。CCK信號傳導的失調與精神分裂癥、焦慮癥、慢性疼痛和肥胖癥有關，這突顯了其治療潛力。近年來，細胞類型特異性遺傳模型、體內成像和單細胞轉錄組學的研究進展為CCK神經元功能提供了前所未有的見解，尤其是在皮質和邊緣系統中的功能。
本文重點探討了皮質、杏仁核和海馬體中CCK表達神經元的情況，這些區域的機制證據最為充分。我們綜合了神經解剖學、生理學和行為神經科學的成果，定義了一個典型的CCK中間神經元回路模式，其特征是快速GABA能傳遞、內源性大麻素介導的可塑性和較慢的肽類調節之間的動態相互作用。盡管取得了這些進展，但仍存在一些基本問題：（1）CCK如何在不同回路中產生雙向行為效應？（2）其劑量和時間依賴性作用背后的機制是什么？（3）CCK如何與其他神經調節系統相互作用？本文提出了可驗證的假設并概述了實驗策略，為將回路知識轉化為針對神經精神和代謝性疾病的靶向治療干預措施提供了機制驅動的路線圖。
引言
膽囊收縮素（CCK）是一種多功能神經肽，在胃腸道和中樞神經系統（CNS）中起著重要作用（Reich和H?lscher，2024；Albus，1988），最初于1928年因其對膽汁分泌和膽囊運動的作用而被發現（Reich和H?lscher，2024）。從結構上看，CCK是一種由33個氨基酸組成的多肽，含有一個獨特的O-硫酸化酪氨酸殘基，這一修飾對其高親和力受體結合和神經調節功能至關重要（Miller等人，2021）。過去幾十年的研究證據表明，CCK是大腦中分布最廣的神經肽之一，它影響神經傳遞、突觸可塑性和行為調節（Godavarthi等人，2024；Karaba等人，2024；Wang等人，2024a；Buchanan等人，2022；Dudok等人，2021；Li等人，2021）。
CCK表達神經元是多個腦區神經回路的重要組成部分（Godavarthi等人，2024；Karaba等人，2024；Wang等人，2024a；Buchanan等人，2022；Dudok等人，2021；Li等人，2021）。這些神經元與GABA能、谷氨酸能和多巴胺能系統廣泛相互作用，影響多種生理過程（Matsuda等人，2020；Luo等人，2024；Lal等人，1983）。需要明確的是，CCK肽本身的神經調節作用與其表達神經元所產生的更廣泛效應之間的區別：后者通常由共釋放的快速作用神經遞質（如GABA或谷氨酸）介導，而肽類本身通常提供較慢的、狀態依賴性的增益控制（Dudok等人，2021；Pelkey等人，2020）。這種功能上的二分性，常常受到內源性大麻素信號等局部反饋機制的進一步影響，對于理解CCK的多種作用至關重要。
盡管在闡明CCK在中樞神經系統中的作用方面取得了顯著進展，但仍有一些基本問題尚未解決，尤其是在其不同的神經元亞型、區域特異性功能以及回路級相互作用方面（Nguyen等人，2020）。近年來，包括光遺傳學、化學遺傳學、單細胞RNA測序和高分辨率成像在內的神經科學方法學進展為CCK神經元的分子、回路和行為維度提供了前所未有的見解（Claes等人，2022；Song等人，2022）。然而，一些關鍵謎題仍然存在，例如CCK對焦慮的雙向效應及其在突觸興奮和抑制中的雙重作用。解決這些矛盾是現代CCK研究的主要目標。
為了增強研究的深度和轉化應用價值，本文主要關注三個核心區域（皮質、杏仁核和海馬體）中的CCK表達回路，這些區域的機制和因果證據最為充分，并且與焦慮癥、精神分裂癥、記憶功能障礙和情緒調節具有臨床相關性（Ballaz和Bourin，2021；Fu和Tasker，2024；Ballaz等人，2021；Fang等人，2024；Rana等人，2022；Hebb等人，2005）。雖然我們提供了全腦范圍的解剖圖譜（第2節），以確定CCK神經元的全球分布，但我們的功能分析（3 CCK表達神經元在核心回路中的功能作用，4 CCK的信號傳導機制，5 方法學進展和現代回路解析策略）集中在這些特征明確的前腦回路。我們簡要討論了其他區域（如下丘腦、腦干和VTA），因為它們直接影響進食、痛覺、獎勵處理或晝夜節律調節，但并未進行全面調查。這種聚焦的范圍基于三個標準：（i）高密度、可重復的文獻的可用性；（ii）能夠進行回路級解析的成熟實驗工具包；（iii）與神經精神疾病的明確轉化聯系。
章節摘錄
CCK表達神經元的分布和分類
全面理解CCK系統需要采用多尺度的解剖學方法，從宏觀的全腦圖譜開始，逐步深入到微觀的細胞水平圖譜。本節首先利用公共轉錄組數據庫探討CCK基因表達的總體情況，并進行了跨物種的比較。然后利用遺傳報告模型，對小鼠大腦特定亞區域中的CCK神經元分布進行了高分辨率分析。
CCK表達神經元在核心回路中的功能作用
基于解剖學基礎，我們現在研究CCK神經元的功能作用，重點關注皮質、杏仁核和海馬體等明確的回路。在這些區域中，出現了一個典型的回路模式：CCK表達的籃狀細胞對主要神經元提供周圍抑制作用，這種抑制作用由內源性大麻素和CCK肽本身動態調節（圖3）。快速突觸效應由GABA介導，而肽類則提供較慢的調節作用。
CCK的信號傳導機制
膽囊收縮素（CCK）的多種神經調節作用由兩種主要的G蛋白偶聯受體（GPCRs）調控：CCK1受體（CCK1R）和CCK2受體（CCK2R）（Wan等人，2023）。它們不同的解剖分布、配體特異性和下游信號級聯反應對于理解CCK在生理和行為中的多方面作用至關重要，使其成為治療干預的關鍵靶點（Ma和Giardino，2022a；Becker-Krail等人）方法學進展和現代回路解析策略
一系列現代神經科學工具極大地改變了我們對CCK表達神經元的理解。然而，該系統的復雜性——特別是快速和慢速遞質的共釋放——不僅要求應用這些工具，還需要對其進行綜合考慮和整合。本節概述了實現從描述性解剖學到因果機制性回路分析的關鍵方法。未解決的問題和未來的研究方向
盡管取得了顯著進展，但CCK神經生物學的研究仍處于一個關鍵階段，面臨一些限制我們全面理解的基本挑戰。未來不僅需要采用尖端技術，還需要概念和方法上的創新。本節概述了定義該領域當前前沿的關鍵未解決問題，并提出了一個綜合的多模態框架來應對這些問題。結論
膽囊收縮素（CCK）表達神經元代表了一個主要的調節系統，協調了從食欲控制到情緒處理和認知靈活性的多種功能。本文超越了傳統的解剖學研究，提出了一個統一的框架：CCK神經元的功能源自一個典型的回路模式，該模式整合了三種不同時間尺度上的信號傳導方式——快速突觸傳遞（GABA/谷氨酸，毫秒級）、內源性大麻素介導的可塑性
資助
本項工作得到了國家自然科學基金（NSFC82201705，M.M.）、江蘇省自然科學基金（BK2022040821，M.M.）、科技創新2030重大項目（STI2030-Major Projects 2021ZD0204001，W.X.和2021ZD0204002，M.M.）、東南大學醫學特色提升計劃（4060692202/005，M.M.）以及中央高校基本科研業務費（1124007126，M.M.）的資助。倫理批準
所有動物實驗均獲得了東南大學機構動物護理和使用委員會的批準，并遵循國家指南進行。
CRediT作者貢獻聲明
Zixu Zhang：撰寫 – 審稿與編輯、原始草稿撰寫、方法學設計、實驗設計、數據分析、數據管理。Shuyan Geng：撰寫 – 審稿與編輯。Shengru Hu：撰寫 – 審稿與編輯。Xing Liu：撰寫 – 審稿與編輯。Tianxiang Xu：撰寫 – 審稿與編輯。An Liu：撰寫 – 審稿與編輯。Wei Xie：撰寫 – 審稿與編輯、資金籌集。Mingdao Mu：撰寫 – 審稿與編輯、資源協調、資金籌集。利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文的研究結果。
