在精準腫瘤學的時代，針對驅動癌癥發生發展的特定基因突變和信號通路開發靶向藥物，已成為攻克癌癥的關鍵策略之一。其中，有絲分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）通路是一條至關重要的細胞信號傳導通路，調控著細胞的生長、增殖和存活。當這條通路中的關鍵基因（如KRAS、NRAS、BRAF等）發生突變時，會導致通路持續異常激活，從而驅動多種實體瘤的發生和發展，例如非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤等。盡管針對該通路中某些特定靶點（如BRAF V600E突變）的抑制劑已取得成功，但針對上游的廣泛信號整合蛋白SHP2（由PTPN11基因編碼）的治療仍處于探索階段。SHP2是一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，它在多種生長因子受體（如EGFR、FGFR）下游的信號傳遞中扮演著“開關”角色，對激活RAS進而啟動整個MAPK通路至關重要。因此，開發高效的SHP2抑制劑，有望為那些攜帶MAPK通路突變但又缺乏有效靶向藥物的患者提供新的治療選擇。然而，在人體中抑制SHP2是否安全有效，其合適的劑量是多少，這些關鍵問題在BBP-398出現之前尚無答案。為此，研究人員開展了這項首次人體I期臨床試驗，旨在評估新型選擇性變構SHP2抑制劑BBP-398在晚期實體瘤患者中的表現，相關成果發表在《npj Precision Oncology》雜志上。

為了回答這些問題，研究人員主要采用了臨床藥理學的研究范式。核心是通過一項開放標簽、多中心的首次人體I期臨床試驗，該研究分為劑量遞增階段（1a期）和劑量擴展階段（1b期）。入組的患者為患有攜帶MAPK通路突變的晚期實體瘤成人患者。在1a期，患者接受每日一次、劑量從350 mg遞增至550 mg的BBP-398治療，以確定最大耐受劑量和推薦2期劑量。在1b期，患者被分配至不同的劑量組（350 mg或450 mg）以進一步評估安全性和初步療效。研究過程中系統性地收集了安全性（包括劑量限制性毒性和治療相關不良事件）、藥代動力學參數、靶點占有率、以及療效指標（疾病控制率、無進展生存期和總生存期）等多維度的數據。

在1a期劑量遞增階段，共有35名患者入組。研究觀察到，當劑量升至550 mg時，血小板減少和水腫的發生率增加，因此停止了進一步的劑量爬升，并將450 mg確定為最大耐受劑量。在日劑量不超過450 mg的范圍內，BBP-398表現出可接受的安全性特征。

在1a期可評估的23名患者中，26%的患者達到了疾病穩定，中位無進展生存期為1.8個月（范圍：1.7-4.1個月）。在1b期可評估的27名患者中，30%的患者達到了疾病穩定，其中350 mg劑量組為31%，450 mg劑量組為27%。350 mg劑量組的中位無進展生存期為2.2個月，450 mg劑量組為1.9個月。

本研究首次在人體中系統評估了SHP2抑制劑BBP-398的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。核心結論是，每日一次口服最高450 mg劑量的BBP-398，在攜帶MAPK通路突變的晚期實體瘤患者中具有可管理的安全性特征。盡管完全緩解和部分緩解罕見，但該藥物在近30%的經過大量前期治療的患者中誘導了疾病穩定，這表明其對腫瘤生長產生了抑制效果。這些數據首次為SHP2作為癌癥治療靶點的臨床可行性提供了人體證據支持。研究的討論部分強調了這項工作的開創性意義：它不僅確定了BBP-398在人體中的推薦2期劑量（450 mg/天），為其后續的聯合用藥研究（例如與KRAS G12C抑制劑或其他MAPK通路抑制劑聯用）奠定了基礎，更重要的是，它驗證了通過變構抑制SHP2來阻斷MAPK通路這一治療策略的臨床潛力。對于缺乏其他有效靶向治療選擇的MAPK通路突變型腫瘤患者而言，這項研究打開了一扇新的希望之門。當然，研究也指出了局限性，如單藥治療的客觀緩解率有限，未來需要在更大樣本量的特定基因突變亞群中，或探索與其它藥物的聯合治療方案，以進一步明確其臨床價值。總之，這項首次人體研究為基于SHP2抑制劑的精準腫瘤治療策略邁出了關鍵的第一步。