《Reproductive Toxicology》：Copper, cuproptosis and male reproductive health: An updated and narrative review
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銅在男性生殖生理中維持動(dòng)態(tài)平衡，其過(guò)量引發(fā)cuproptosis，通過(guò)脂酰化途徑損傷精子發(fā)生和睪酮生成，并影響血睪屏障和下丘腦-垂體-性腺軸。生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)與cuproptosis相關(guān)的基因可作為診斷標(biāo)志物，靶向治療如螯合療法和脂酰化通路調(diào)節(jié)可能改善預(yù)后。
Neslihan Hekim | Sezgin Gunes | Sercan Ergun
土耳其奧爾杜茲五月十九日大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)系
摘要
銅在男性生殖生理中維持著微妙的平衡，作為線粒體酶的重要因子；然而，當(dāng)其穩(wěn)態(tài)限制被突破時(shí)，銅會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞毒性。先前認(rèn)為銅引起的損傷與普遍的氧化還原失衡有關(guān)，而銅死亡（cuproptosis）這一新型的調(diào)控性細(xì)胞死亡機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為理解其病理效應(yīng)提供了新的框架。最近的動(dòng)物和人類(lèi)研究表明，銅過(guò)量會(huì)破壞血-睪丸屏障，抑制下丘腦-垂體-性腺軸，并改變非編碼RNA的表達(dá)。此外，對(duì)人類(lèi)數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了與銅死亡相關(guān)的基因表達(dá)，表明這些基因具有作為診斷生物標(biāo)志物的潛力。評(píng)估從生理性銅信號(hào)傳導(dǎo)到銅死亡細(xì)胞死亡的轉(zhuǎn)變過(guò)程，為靶向治療（如螯合療法）和調(diào)節(jié)脂質(zhì)化途徑提供了理論依據(jù)。基于這些新的分子進(jìn)展和現(xiàn)有證據(jù)，本綜述旨在詳細(xì)探討銅代謝及銅介導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑在男性生殖系統(tǒng)中的作用。
引言
男性不育仍然是一個(gè)重大的全球健康問(wèn)題，影響著全球約7-12%的男性人口[1]。盡管輔助生殖技術(shù)（ART）取得了進(jìn)展，但仍有相當(dāng)一部分病例（通常被稱(chēng)為特發(fā)性不育）的病因尚未明確[2]。新的證據(jù)表明，環(huán)境因素，尤其是重金屬暴露，在精子質(zhì)量下降中起著決定性作用[3][4]。在這些金屬中，銅（Cu）因其雙重性質(zhì)而備受關(guān)注：雖然銅對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，但其失調(diào)卻是導(dǎo)致生殖失敗的重要誘因。作為一種微量元素，銅以微量存在于組織中，主要參與酶系統(tǒng)的催化作用，尤其是在氧化還原反應(yīng)、能量代謝和輻射防護(hù)中[5]。研究表明，無(wú)論是銅缺乏還是過(guò)量，都會(huì)對(duì)精子發(fā)生、精子成熟、運(yùn)動(dòng)能力及受精能力產(chǎn)生不利影響[6][7]。精子發(fā)生是一系列高度協(xié)調(diào)的細(xì)胞分裂和形態(tài)變化過(guò)程，需要大量的能量消耗，這依賴(lài)于強(qiáng)大的線粒體氧化磷酸化[8]。毒理學(xué)研究長(zhǎng)期以來(lái)一直將氧化應(yīng)激和凋亡視為金屬誘導(dǎo)的睪丸損傷的主要驅(qū)動(dòng)因素；然而，這些模型往往無(wú)法解釋生殖細(xì)胞對(duì)銅的特異性敏感性，也無(wú)法解釋某些抗氧化療法為何效果不一[9]。銅死亡的發(fā)現(xiàn)為這一現(xiàn)象提供了新的、更精確的解釋?zhuān)恒~死亡是一種依賴(lài)銅的非凋亡性調(diào)控性細(xì)胞死亡方式[10]，其過(guò)程始于三羧酸循環(huán)（TCA）中的脂酰化部分與銅離子的直接相互作用，隨后導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性。通過(guò)針對(duì)促進(jìn)精子發(fā)育的線粒體機(jī)制，銅死亡可能有助于彌合銅代謝與男性生殖系統(tǒng)代謝敏感性之間的差距。
材料與方法
本綜述旨在識(shí)別并綜合相關(guān)研究，探討銅代謝、銅死亡與男性生殖健康之間的關(guān)系。我們檢索了包括PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science在內(nèi)的主要電子數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)，時(shí)間范圍從數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建至今至2025年10月，特別關(guān)注過(guò)去五年內(nèi)發(fā)表的研究，以捕捉相關(guān)最新進(jìn)展。
睪丸細(xì)胞中的銅代謝
日常銅暴露主要來(lái)源于攝入含有銅農(nóng)藥的農(nóng)產(chǎn)品、通過(guò)銅管輸送的飲用水以及工業(yè)排放[11][12]。這些環(huán)境因素會(huì)通過(guò)增加精漿中的氧化負(fù)荷并在細(xì)胞水平上引發(fā)銅死亡，從而干擾精子發(fā)生。因此，現(xiàn)代生活中銅的累積問(wèn)題應(yīng)得到重視，盡管這一問(wèn)題常常被忽視。
發(fā)現(xiàn)與基本機(jī)制
銅在細(xì)胞生理中的作用具有雙重性：作為必需酶的輔因子，銅對(duì)線粒體呼吸和抗氧化防御至關(guān)重要；然而，細(xì)胞內(nèi)銅過(guò)量會(huì)具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性[6][19]。銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡曾被認(rèn)為與非特異性氧化應(yīng)激機(jī)制有關(guān)[24][27]。最近，Tsvetkov等人（2022年）提出了一種新的調(diào)控性細(xì)胞死亡形式——銅死亡（cuproptosis），從而擴(kuò)展了我們對(duì)這一現(xiàn)象的理解。
治療策略與干預(yù)措施
銅死亡途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)中的關(guān)鍵作用，還體現(xiàn)在其在增殖性疾病中的失調(diào)現(xiàn)象上。雖然銅毒性會(huì)上調(diào)促進(jìn)銅死亡的基因（如FDX1和DLAT），導(dǎo)致生殖細(xì)胞死亡，但前列腺組織的轉(zhuǎn)錄組分析揭示了惡性腫瘤中的另一種適應(yīng)性機(jī)制。有趣的是，在前列腺癌中觀察到了相反的現(xiàn)象：前列腺癌細(xì)胞顯著下調(diào)了這些基因的表達(dá)。未來(lái)展望
當(dāng)前文獻(xiàn)中，針對(duì)不同細(xì)胞類(lèi)型的銅死亡機(jī)制建模仍大多處于探索階段。需要在睪丸Sertoli細(xì)胞、Leydig細(xì)胞或生殖細(xì)胞系模型中實(shí)驗(yàn)性地誘導(dǎo)銅死亡，并系統(tǒng)評(píng)估相關(guān)分子指標(biāo)（如DLAT聚集、FDX1減少和Fe-S蛋白丟失）。此外，對(duì)人類(lèi)睪丸中不同細(xì)胞類(lèi)型中銅死亡相關(guān)基因的高分辨率表達(dá)譜分析也將至關(guān)重要。結(jié)論
銅的穩(wěn)態(tài)對(duì)男性生殖健康具有重要影響，無(wú)論是缺乏還是過(guò)量都是如此。最近發(fā)現(xiàn)的銅死亡機(jī)制為理解睪丸和精子細(xì)胞功能障礙提供了新的病理生理學(xué)視角，表明銅的積累會(huì)通過(guò)線粒體脂質(zhì)化蛋白引發(fā)特定的蛋白質(zhì)毒性。現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，銅死亡可能對(duì)睪丸造成損傷。CRediT作者貢獻(xiàn)聲明
Sercan Ergun：撰寫(xiě)與編輯、驗(yàn)證。Sezgin Gunes：撰寫(xiě)與編輯、驗(yàn)證。Neslihan Hekim：撰寫(xiě)與編輯、初稿撰寫(xiě)、數(shù)據(jù)可視化、研究設(shè)計(jì)、方法學(xué)制定、數(shù)據(jù)整理、概念構(gòu)思。利益沖突聲明
作者聲明沒(méi)有已知的財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系可能影響本文的研究結(jié)果。
