為了維持妊娠，滋養層細胞必須分化為形成胎盤的細胞并具備侵襲能力。滋養層細胞在囊胚的外層發育為細胞滋養層（CTs）。在分化信號的誘導下，CTs 分化為絨毛滋養層細胞（villous CTs）和絨毛外滋養層細胞（EVTs）。絨毛 CTs 進一步分化為合胞體滋養層細胞（syncytiotrophoblasts，SCTs），而 EVTs 則分化為侵襲性滋養層細胞。CTs，尤其是 SCTs，在調節胎兒和母親之間的營養物質、氣體和廢物交換中起關鍵作用 [1]、[2]、[3]。SCTs 的另一個重要功能是合成和分泌妊娠激素及生長因子，例如人絨毛膜促性腺激素（hCG），這是一種對維持妊娠至關重要的糖蛋白激素。因此，母體血清和尿液中的 hCG 水平是評估滋養層分化和功能完整性的關鍵指標。值得注意的是，這種內分泌活動對外部干擾非常敏感，因為細胞對毒素的敏感性增加會導致激素分泌的變化。因此，hCG 分泌的變化可能作為毒素誘導的胎盤功能障礙的指標，反映了 SCTs 對環境和化學應激因子的敏感性 [4]、[5]、[6]。

雙酚A（BPA；2,2-雙(4-羥基苯基)丙烷；4,4'-異丙基二苯酚）是一種已知的內分泌干擾化學物質 [7]、[8]。BPA 廣泛用于合成聚合物的制造，特別是環氧樹脂和聚碳酸酯塑料，由于其在食品和飲料接觸材料中的存在，人類經常接觸到這種物質。主要的暴露來源包括聚碳酸酯飲用水瓶、即食食品包裝/容器、環氧樹脂內襯以及熱敏紙 [9]、[10]、[11]。盡管 BPA 因其雌激素活性而廣為人知，但其不良生物學效應不僅限于雌激素受體依賴的過程。BPA 主要通過雌激素受體依賴的信號傳導途徑發揮雌激素效應，但也可以通過非經典機制產生有害影響，這些機制獨立于直接的雌激素受體結合，涉及細胞應激相關通路，如氧化應激、線粒體功能障礙、內質網應激、基因毒性和表觀遺傳修飾。這些非經典機制越來越被認為是 BPA 誘導的細胞功能障礙的重要因素，尤其是在代謝和分泌活性較高的組織中，如胎盤 [12]、[13]、[14]、[15]。妊娠期間暴露于 BPA 與胎盤形態和細胞改變有關，可能導致發育中的胎兒發生遺傳和/或表觀遺傳變化 [10]、[16]、[17]。多項研究指出，未折疊蛋白反應（UPR）在 BPA 相關的毒性中起作用。例如，Wang 等人報告稱 BPA 會在神經細胞中誘導 ER 應激并增加凋亡，而 Lee 等人觀察到乳腺癌細胞中的凋亡減少和 ER 應激降低 [18]、[19]。此外，Kim 等人研究了 BPA 對人表皮角質形成細胞的影響，發現 BPA 處理會降低細胞存活率，同時增加氧化應激和 ER 應激 [20]。

內質網（ER）是調節蛋白質合成、折疊、修飾和運輸的關鍵細胞器 [21]。只有正確折疊的蛋白質才能發揮功能。而錯誤折疊的蛋白質則會在 ER 中滯留并被 ER 相關的降解機制降解 [21]。缺氧、氧化應激、Ca⁺² 平衡紊亂和葡萄糖缺乏等條件會導致 ER 應激，因為這些因素會導致錯誤折疊或未折疊蛋白質的積累。為了應對這種應激，ER 會激活“未折疊蛋白反應（UPR）”機制并啟動 UPR 信號通路。UPR 機制是一種生存反應，由葡萄糖調節蛋白（GRP78）的激活觸發，并由三種主要跨膜蛋白調節：肌醇依賴性酶 1（IRE1）、蛋白激酶 R 類 ER 激酶（PERK）和激活轉錄因子-6（ATF6）[22]。激活的 UPR 機制有助于在 ER 應激下平衡細胞存活和死亡，但長期激活最終會導致凋亡 [23]、[24]。許多研究揭示了 UPR 機制與胎盤發育之間的密切關系。據報道，IRE1 在胎盤中具有高活性，在胚外組織的發育中起關鍵作用；其缺乏會導致胎盤功能障礙和胚胎發育障礙 [25]、[26]、[27]。此外，在病理妊娠（如先兆子癇）獲得的胎盤組織中觀察到 ER 應激增加 [28]、[29]。在先兆子癇胎盤組織中，與健康胎盤組織相比，滋養層細胞中的 GRP78、PERK 和 ATF4 蛋白水平升高，這些細胞通過該信號通路發生凋亡 [30]。

基于所提供的信息，我們假設 ER 應激在 BPA 對滋養層細胞的作用機制中起關鍵作用。為了驗證這一假設，我們研究了 BPA 對 BeWo 人絨毛膜癌細胞系的體外影響，重點關注 ER 應激。為此，我們進行了 Western blot、免疫細胞化學、ELISA 和 CCK8 分析。本研究提供了證據，表明 BPA 暴露會誘導 BeWo 滋養層細胞的內質網應激。