《Reproductive Toxicology》：Fatty acid metabolic programming in intrauterine growth restriction: Underlying mechanisms and postnatal consequences
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胎兒脂肪酸代謝異常介導(dǎo)先天性子宮內(nèi)發(fā)育受限與成年代謝綜合征關(guān)聯(lián)機(jī)制及干預(yù)策略
Juyue Luo|Junyu Xue|Xutong Tian|Yumeng Li|Jianying Yang
河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)與工程學(xué)院，中國(guó)河南省洛陽(yáng)市
摘要
宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）是圍產(chǎn)期發(fā)病率的主要原因，并顯著增加成年后患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。脂質(zhì)代謝的重編程并非對(duì)宮內(nèi)壓力的簡(jiǎn)單適應(yīng)性反應(yīng)，而是一種核心的毒性效應(yīng)途徑，它介導(dǎo)了不良產(chǎn)前暴露與終生代謝功能障礙之間的聯(lián)系。本綜述重點(diǎn)關(guān)注IUGR中胎兒脂肪酸（FA）代謝的紊亂，強(qiáng)調(diào)了關(guān)鍵過(guò)程的失調(diào)：FA的轉(zhuǎn)運(yùn)、從頭合成以及去飽和/延長(zhǎng)。我們探討了這些毒性效應(yīng)的潛在分子機(jī)制，包括表觀遺傳調(diào)控、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體毒性以及信號(hào)通路的失調(diào)。此外，我們還評(píng)估了針對(duì)IUGR中FA代謝相關(guān)毒性效應(yīng)的干預(yù)措施，這些措施包括氨基酸補(bǔ)充、特定脂肪酸補(bǔ)充、靶向益生菌以及微量元素補(bǔ)充。這些策略在重塑毒性代謝表型和減少不良產(chǎn)后結(jié)果方面顯示出潛力�？傊揪C述強(qiáng)調(diào)了FA代謝在介導(dǎo)產(chǎn)前暴露引起的胎兒發(fā)育毒性中的關(guān)鍵作用，為理解代謝疾病的毒性起源提供了機(jī)制框架，并為預(yù)防或逆轉(zhuǎn)IUGR相關(guān)的發(fā)育毒性提供了可行的見解。
引言
“健康與疾病的發(fā)育起源”（DOHaD）理論認(rèn)為，產(chǎn)前和早期產(chǎn)后階段是塑造終生健康軌跡的關(guān)鍵時(shí)期，這一理論從根本上改變了我們對(duì)慢性疾病病因的理解[1]、[2]。宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）是指胎兒未能達(dá)到其遺傳決定的生長(zhǎng)潛力，是具有終生后果的產(chǎn)前損傷的經(jīng)典例子[3]�；加蠭UGR的兒童不僅在新生兒期面臨即時(shí)挑戰(zhàn)，而且成年后患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，包括肥胖、2型糖尿病和心血管疾病[4]、[5]、[6]。
IUGR相關(guān)代謝脆弱性的根源在于不良的宮內(nèi)環(huán)境（缺氧、母體營(yíng)養(yǎng)不足、胎盤功能障礙），這些因素會(huì)引發(fā)胎兒脂肪酸（FA）代謝的深刻而持久的重編程[7]、[8]、[9]。與短暫的適應(yīng)性反應(yīng)不同，這種代謝重塑不僅僅是一種生存策略，而是發(fā)育毒性的核心驅(qū)動(dòng)因素：作為脂質(zhì)的重要組成部分，F(xiàn)A不僅調(diào)節(jié)胎兒的能量?jī)?chǔ)存和膜生物合成，還充當(dāng)信號(hào)分子和表觀遺傳修飾因子，因此其代謝失調(diào)是IUGR相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵中介[10]、[11]。
由于倫理限制（例如侵入性胎兒取樣）和技術(shù)障礙（例如難以追蹤縱向代謝軌跡），對(duì)人類IUGR中的FA代謝重編程進(jìn)行研究受到限制。因此，成熟的動(dòng)物模型對(duì)于獲得機(jī)制性見解至關(guān)重要。豬模型特別適合這項(xiàng)研究：它在胎盤結(jié)構(gòu)（絨毛膜胎盤）、心血管系統(tǒng)發(fā)育和雜食性代謝方面與人類高度相似，這些特性使得可以直接進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究[12]、[13]。具體來(lái)說(shuō)，IUGR豬仔能夠再現(xiàn)關(guān)鍵的人類IUGR表型（例如胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙、肝臟脂質(zhì)積累、產(chǎn)后胰島素抵抗），使其成為解析FA代謝機(jī)制的理想模型。
除了經(jīng)典的IUGR驅(qū)動(dòng)因素（如母體營(yíng)養(yǎng)不良和胎盤缺氧）之外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，更廣泛的產(chǎn)前環(huán)境暴露也會(huì)干擾胎兒的代謝編程。暴露于環(huán)境毒素（包括環(huán)境細(xì)顆粒物（PM2.5）、多環(huán)芳烴（PAHs）和內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)（如全氟和多氟烷基物質(zhì)（PFAS））與胎兒脂質(zhì)代謝改變、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限以及后代代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[14]、[15]。這些觀察表明，多種產(chǎn)前不良因素（如營(yíng)養(yǎng)、缺氧和化學(xué)因素）可能通過(guò)共同的脂肪酸代謝重編程途徑產(chǎn)生影響。盡管本綜述主要關(guān)注由營(yíng)養(yǎng)和氧氣剝奪引發(fā)的傳統(tǒng)機(jī)制，但它將FA代謝失調(diào)定位為一個(gè)中心整合節(jié)點(diǎn)，將更廣泛的產(chǎn)前暴露組與終生代謝健康聯(lián)系起來(lái)。
本綜述旨在綜合當(dāng)前關(guān)于IUGR中脂肪酸代謝重編程的研究。我們將詳細(xì)闡述脂肪酸攝取、合成、去飽和和延長(zhǎng)的紊亂，并探討上游的分子驅(qū)動(dòng)因素，包括多種信號(hào)通路、表觀遺傳調(diào)控和氧化應(yīng)激。最后，我們將評(píng)估針對(duì)脂肪酸代謝的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略在緩解IUGR相關(guān)代謝毒性方面的潛力。通過(guò)整合臨床前發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化潛力，本研究旨在為理解IUGR的發(fā)育起源提供機(jī)制框架，并為改善終生代謝健康奠定戰(zhàn)略基礎(chǔ)。
部分摘錄
IUGR與FA代謝
宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）的后代更容易患代謝紊亂。他們紊亂的脂肪酸代謝受到內(nèi)源性調(diào)控機(jī)制和外源性環(huán)境因素的共同影響[16]。其中，宮內(nèi)微環(huán)境（IUME）起著關(guān)鍵作用，它使發(fā)育中的胎兒面臨多種壓力，包括缺氧、營(yíng)養(yǎng)失衡（包括葡萄糖和氨基酸缺乏）以及信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)
導(dǎo)致異常脂肪酸代謝的IUGR分子機(jī)制
IUGR中脂肪酸代謝的重編程源于由不良宮內(nèi)環(huán)境引發(fā)的多層次分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的根本性重構(gòu)。這不僅涉及代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的適應(yīng)性調(diào)整，還包括深刻的表觀遺傳調(diào)控、氧化應(yīng)激、細(xì)胞器功能障礙以及關(guān)鍵信號(hào)通路的異�；钚�
針對(duì)脂肪酸代謝的IUGR調(diào)控策略
鑒于脂肪酸代謝在IUGR的發(fā)展和進(jìn)展中起著核心作用——這種作用是由產(chǎn)前毒性暴露（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)不足和胎盤功能障礙）驅(qū)動(dòng)的——旨在糾正這些代謝偏差的干預(yù)措施已成為逆轉(zhuǎn)產(chǎn)前毒性引起的長(zhǎng)期不良影響的關(guān)鍵研究方向[79]。本節(jié)總結(jié)了基于調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的IUGR干預(yù)策略，包括功能性氨基酸
結(jié)論與展望
宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）是由多種生理限制共同導(dǎo)致的常見表型結(jié)果，這些限制限制了胎兒的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)。這些因素包括子宮空間或容量的減少（在多胎物種如豬和嚙齒動(dòng)物中尤為關(guān)鍵）、胎盤功能不全、母體營(yíng)養(yǎng)不良和慢性缺氧[11]、[34]。正如本綜述所詳述的，這些不同的損傷會(huì)導(dǎo)致一個(gè)共同的結(jié)果：胎兒代謝的深刻而持久的重編程
作者貢獻(xiàn)
J Yang、J Luo和J Xue參與了研究的構(gòu)思和設(shè)計(jì)。文獻(xiàn)收集工作由J Luo、J Xue、X Tian和Y Li完成。初稿由J Luo和J Xue撰寫，J Yang進(jìn)行了修訂。所有作者都審閱并批準(zhǔn)了最終稿件。
CRediT作者貢獻(xiàn)聲明
Jianying Yang：撰寫——審閱與編輯，資金獲取，概念構(gòu)思。Yumeng Li：撰寫——審閱與編輯。Xutong Tian：撰寫——審閱與編輯。Junyu Xue：撰寫——審閱與編輯，研究。Juyue Luo：撰寫——審閱與編輯，撰寫——初稿，研究。
資助
本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（31201119）的支持。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系可能影響本文報(bào)告的工作
致謝
J Yang、J Luo和J Xue參與了研究的構(gòu)思和設(shè)計(jì)。文獻(xiàn)收集工作由J Luo、J Xue、X Tian和Y Li完成。初稿由J Luo和J Xue撰寫，J Yang進(jìn)行了修訂。所有作者都審閱并批準(zhǔn)了最終稿件。本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（31201119）的支持。
