《Reproductive Toxicology》：How safe are the TNF alpha inhibitors with respect to pregnancy outcomes in autoimmune diseases?
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TNF-α抑制劑在妊娠期安全性的研究進展，重點分析胎盤轉移、新生兒感染風險及指南推薦，證實合理使用下對母嬰風險可控，需個體化評估和規范疫苗接種。
Murali Krishna Moka|Deepalaxmi Rathakrishnan|Sriram D.K|Melvin George
印度泰米爾納德邦金奈Tambaram市Hindu Mission醫院臨床研究部門，郵編600045
摘要
對于患有自身免疫性疾病的女性來說，在懷孕期間使用生物制劑療法（尤其是腫瘤壞死因子α抑制劑（TNF-αi）的安全性是一個關鍵問題，因為必須權衡控制母親疾病與潛在的胎兒風險。來自登記研究、前瞻性隊列研究和藥代動力學研究的越來越多的證據表明，當適當使用時，TNF-α抑制劑通常是安全的。IgG1單克隆抗體（如英夫利昔單抗和阿達利姆單抗）會通過胎盤主動轉移，導致新生兒體內藥物濃度可測量；而缺乏Fc片段的賽妥珠單抗則轉移較少，因此常被認為是妊娠晚期的最安全選擇�；谌巳旱难芯勘砻鳎褂肨NF-α抑制劑與早產風險略有增加，但疾病活動度是這一現象的主要混雜因素。包括PIANO登記研究在內的大型隊列研究并未顯示使用TNF-α抑制劑單藥治療會導致先天性畸形、流產或新生兒并發癥的顯著增加。然而，與硫嘌呤類藥物治療聯合使用時，會增加嬰兒感染的風險。專業指南（包括EULAR、ACR和BSR的指南）支持在疾病活動度需要時在懷孕期間使用TNF-α抑制劑，并建議在藥物清除之前避免為這些嬰兒接種活疫苗。本綜述的目的是綜合截至2025年的關于懷孕期間TNF-α抑制劑暴露的證據，包括登記研究、隊列研究和藥代動力學研究的結果，重點關注胎盤轉移對新生兒的影響，并為管理自身免疫性疾病孕婦的臨床醫生提供特定孕期的建議和優先研究方向�？傮w而言，只要進行個體化風險評估和多學科管理，TNF-α抑制劑似乎與懷孕相容。
引言
自身免疫性疾病對育齡婦女造成了巨大負擔，全球患病率在3%到7%之間。其中，類風濕性關節炎（RA）影響約0.5-1%的成年人群，而炎癥性腸病（IBD）在歐洲的發病率約為每10萬人中有396例，并在亞洲逐漸增加[1]，[2]。強直性脊柱炎和銀屑病關節炎在生育年齡期也很常見，通常需要長期使用免疫抑制藥物[3]。懷孕期間的疾病活動度是預后的關鍵預測因素；例如，活動性RA與早產風險增加兩倍相關，而管理不善的IBD則使流產和低出生體重的風險增加20-30%[4]，[5]。這些統計數據突顯了在整個懷孕期間有效控制疾病以保護母嬰健康的重要性。生物制劑療法（特別是TNF-α抑制劑）的引入顯著改善了自身免疫性疾病的治療[6]。像英夫利昔單抗、阿達利姆單抗、依那西普、戈利木單抗和賽妥珠單抗這樣的藥物在維持緩解方面比傳統的改變病情的抗風濕藥物（DMARDs）更有效[7]。然而，由于它們的免疫調節作用和能夠穿過胎盤的特性，其在懷孕期間的使用引發了擔憂[8]。藥代動力學研究表明，英夫利昔單抗和阿達利姆單抗在新生兒體內的濃度可達到或超過母體水平，并可持續存在6-12個月[9]。賽妥珠單抗的胎盤轉移較少，因此是需要不間斷治療的女性的首選。臨床結果顯示，與接受非生物系統治療的婦女相比，使用TNF-α抑制劑的婦女早產率略有增加[10]。然而，疾病活動度和合并癥可能是混雜因素。PIANO登記研究未發現使用TNF-α抑制劑與先天性畸形、自然流產或低出生體重有顯著關聯[11]。新生兒感染風險仍然是一個值得關注的問題，與硫嘌呤類藥物治療聯合使用時，嬰兒感染風險會增加2-3倍。監管機構建議在嬰兒子宮內暴露于英夫利昔單抗的情況下，推遲接種活疫苗（如BCG、輪狀病毒疫苗）長達12個月[12]。懷孕期間生物制劑的安全性對臨床醫生和患者來說仍存在不確定性，不同研究的結果不一致，且疾病活動度的干擾以及有限的長期安全性數據使得治療決策變得復雜[13]。這種不確定性常常導致有效治療的過早中斷，可能惡化母親的疾病控制并增加不良妊娠結局的風險。本研究旨在評估懷孕期間使用TNF-α抑制劑的安全性，重點關注胎盤轉運、新生兒影響，并為管理自身免疫性疾病孕婦的臨床醫生提供特定孕期的建議和優先研究方向。總體而言，只要重視個體化風險評估和多學科管理，TNF-α抑制劑似乎與懷孕相容。
章節摘錄
TNF-α抑制劑的藥代動力學特征
TNF-α抑制劑是重要的生物蛋白，需要通過注射給藥，因為它們在胃腸道中的吸收較差，主要通過網狀內皮系統和淋巴系統清除[14]。它們的藥代動力學特性因分子結構而異，從而影響了給藥方法。依那西普是一種可溶性的受體-Fc融合蛋白，半衰期較短，約為3-5天，因此需要更頻繁地給藥[15]。
懷孕早期使用抗TNF制劑
當母親疾病管理需要時，抗TNF生物制劑通�？梢栽趹言械牡谝辉衅诔掷m使用，因為尚未證明其具有顯著的致畸作用，并且胎盤的Fc介導轉運在妊娠中期之前受到限制[28]。2020年美國風濕病學會的指南支持在懷孕早期繼續使用必要的TNF-α抑制劑，同時進行個體化的風險-收益評估，這與EULAR的建議一致[29]。隊列研究和薈萃分析的證據
來自大型隊列的研究表明...懷孕期間使用生物制劑的挑戰
在懷孕期間管理自身免疫性疾病需要謹慎選擇TNF-α抑制劑，因為不同制劑的安全性特征各不相同，且取決于患者的臨床狀況。某些生物制劑（包括TNF-α抑制劑）通常是安全的，尤其是在懷孕和哺乳期間[35]。然而，對于阿巴西普、利妥昔單抗和烏司替尼等制劑，相關證據較少，可能帶來更大的風險[36]。活躍的自身免疫疾病本身也可能導致并發癥...報告的母體和胎兒并發癥概述
懷孕期間使用TNF-α抑制劑與母親和胎兒面臨許多挑戰，包括早產、宮內生長受限（IUGR）、自然流產、先天性缺陷、新生兒免疫變化、母親感染以及不常見的血液系統疾病等[11]，[28]。早產和生長相關影響
接受TNF-α抑制劑治療的婦女早產的可能性略高...登記研究、隊列研究和薈萃分析的結果
來自大型登記研究、隊列研究和薈萃分析的證據表明，懷孕期間使用生物制劑（特別是TNF-α抑制劑）通常是安全的。盡管一些研究報告了與早產、低出生體重和先天性異常等不良結局的輕微關聯，但這些發現往往受到基礎疾病嚴重程度的干擾[53]。一項前瞻性歐洲隊列研究指出，重大出生缺陷的風險有所增加...安全性證據概述
英夫利昔單抗是一種用于治療IBD和RA等自身免疫性疾病的嵌合抗TNF-α單克隆抗體，懷孕期間使用時的安全性令人放心。詹森公司（Janssen）的全球安全監測數據庫數據顯示，1850例前瞻性報告的懷孕案例顯示，懷孕期間的結果與一般人群相當，沒有出現特定的暴露相關模式[60]。TREAT前瞻性登記研究未發現顯著差異...疾病特異性考慮：IBD與風濕性疾病
自身免疫性疾病在多個方面存在顯著差異，這些差異影響了懷孕期間使用TNF-α抑制劑的情況，包括其自然病程、基線產科風險和標準治療方法。炎癥性腸�。↖BD）的特點是如果停止治療則容易復發；因此，在胃腸病學中，通常建議在整個懷孕期間繼續使用抗TNF藥物，以防止病情加重...使用TNF-α抑制劑的母嬰安全結果
關于懷孕期間使用TNF-α抑制劑的臨床指南旨在平衡母親健康和胎兒風險。大規模研究表明，與疾病匹配的對照組或一般人群相比，使用TNF-α抑制劑的懷孕并未導致重大先天性畸形、死產或低出生體重的顯著增加[35]，[88]。然而，早產或自然流產的風險略有增加，這通常歸因于基礎疾病...基于指南的個體化和多學科管理
當前的國際共識建議強調，不應常規停止生物制劑的治療，而應強調定制的風險-收益評估和多學科合作。EULAR的建議、ACR 2020年生殖健康指南以及AGA/多倫多共識聲明等胃腸病學指南均認為，適當選擇的TNF-α抑制劑...未來研究重點：標準化的疾病活動度指標和兒科隨訪期
為了提高關于懷孕期間TNF-α抑制劑暴露和長期兒科結局的研究質量和可比性，未來的研究應實施標準化的、經過驗證的疾病活動度測量方法，并明確定義兒科隨訪期。在成人風濕性疾病中，經過驗證的指標（如28關節疾病活動度評分（DAS28）、臨床疾病活動度指數（CDAI）和簡化疾病活動度指數（SDAI）對于監測病情至關重要...結論
總體而言，來自已發表的臨床研究和登記研究的支持性證據和定量風險估計（如比值比、絕對風險差異或置信區間）支持懷孕期間安全使用TNF-α抑制劑，強調了在有效控制母親疾病和保護胎兒及新生兒健康之間取得平衡的必要性。大多數關于新生兒和早期生命階段感染風險的證據來自大型回顧性人群登記研究...CRediT作者貢獻聲明
Melvin George：撰寫——審稿與編輯、可視化、監督、調查、正式分析、概念構思。Sriram D.K.：可視化、驗證、監督、軟件使用、資源獲取、概念構思。Deepalaxmi Rathakrishnan：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、資源獲取、正式分析、數據管理。Murali Krishna Moka：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、項目管理、方法論設計、數據管理。寫作過程中使用生成式AI和AI輔助技術的聲明
在準備本作品時，作者未使用任何AI輔助技術。利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
